滲透性脫髓鞘綜合征（osmotic demyelination syndrome，ODS），也稱滲透性髓鞘溶解綜合征（osmotic myelinolysis syndrome,OMS）,是一種少見的急性非炎性中樞脫髓鞘性疾病,主要是由于慢性低鈉血癥時(shí)腦細(xì)胞已經(jīng)適應(yīng)了一種低滲狀態(tài)，此時(shí)一旦給予迅速補(bǔ)鈉，血漿滲透壓迅速升高造成腦組織脫水而繼發(fā)脫髓鞘。故有人提出這是一種“醫(yī)源性結(jié)果”。Adams等于1959年首次詳細(xì)報(bào)道了腦橋中央對(duì)稱性非炎性的髓鞘溶解，并命名為腦橋中央髓鞘溶解癥(central pontine myelinolysis,CPM)，1962年人們發(fā)現(xiàn)髓鞘脫失病變尚可累及腦橋外的其他部位，如基底節(jié)、丘腦、皮質(zhì)下白質(zhì)等，并可出現(xiàn)相似的病理改變和相應(yīng)的臨床癥狀和體征，約占CPM的10%左右，稱為腦橋外髓鞘溶解癥(extrapontine myelinolysis, EPM)，二者可以單獨(dú)發(fā)生也可以合并出現(xiàn)，統(tǒng)稱為ODS。此病尚屬罕見，加上病因多而不確定，在臨床各科室都有可能出現(xiàn)，突出的特點(diǎn)是臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)不同步，往往有1～2周甚至更長(zhǎng)的時(shí)間差，容易造成誤診、漏診而延誤病情，因此，此病例分析對(duì)提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)、早期預(yù)防及診治具有十分重要的意義。山東省千佛山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科王愛華
1 病因
慢性酒精中毒、營養(yǎng)不良是比較肯定的病因，約占39%。而1986年后低鈉血癥的過快糾正成為第二大病因，約占21.5%，引起低鈉的疾病有肝硬化、大量補(bǔ)液、吸毒、抗利尿激素分泌異常綜合征、垂體手術(shù)、肺癌及腸癌、長(zhǎng)期使用利尿劑等。同年報(bào)道的CPM17%由肝移植所致，使其成為第三大病因。尤其在肝移植后30天內(nèi)，主要因素包括敗血癥、代謝紊亂、肝性腦病、缺氧、他克莫司和環(huán)孢菌素的使用等。燒傷、艾滋病、妊娠劇吐、中樞神經(jīng)系統(tǒng)干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、巨細(xì)胞病毒肝炎、EB病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征、過敏性休克、中暑、精神性煩渴、神經(jīng)性厭食癥、急性淋巴細(xì)胞白血病造血干細(xì)胞移植后、尿毒癥血液透析后、鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏所致的高血氨治療后及抗利尿激素受體缺乏引起的ODS近幾年被報(bào)道。最近認(rèn)為葉酸缺乏、血磷酸鹽減少也是其相關(guān)因素，藥物（利尿劑、生長(zhǎng)抑素、降糖藥、抗抑郁藥、巴比妥類、安妥明、腸外鎂制劑、精氨酸過量、鋰鹽中毒等）可使健康患者突然發(fā)生ODS。
2 發(fā)病機(jī)制
目前該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，很多觀點(diǎn)認(rèn)為與BBB破壞、內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性損害及少突膠質(zhì)細(xì)胞有害代謝致髓鞘中毒有關(guān)。Norenberg認(rèn)為髓鞘毒性物質(zhì)來源于富含血管的灰質(zhì)（包括基底節(jié)和丘腦），這些灰質(zhì)和臨近的被大量灰質(zhì)包圍的白質(zhì)（如腦回、內(nèi)囊、外囊、最外囊等）相互作用，最終導(dǎo)致脫髓鞘,究竟是怎樣的相互作用有待進(jìn)一步研究。Riggs等認(rèn)為滲透壓和少突膠質(zhì)細(xì)胞的分布比低鈉的快速糾正更重要，因?yàn)闊o論是低鈉還是高鈉，血清滲透壓的急劇變化更可能造成ODS的發(fā)生。Ashrafian和Darey認(rèn)為是神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)能量供給不足，如慢性酒精中毒或肝病患者，多缺乏足夠葡萄糖和肝糖原以維持膠質(zhì)細(xì)胞Na+-K+ ATP酶泵的活性，導(dǎo)致腦內(nèi)電解質(zhì)紊亂，VitB1缺乏使腦對(duì)葡萄糖的攝入減少而使其加重。滲透壓改變時(shí)神經(jīng)元釋放谷氨酸鹽和其他興奮性物質(zhì)，Ca2+ 通道改變、細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高引起細(xì)胞凋亡。Silver等提出與有機(jī)滲透物密切相關(guān)，低鈉時(shí)不僅有電解質(zhì)的改變，氨基酸（如丙氨酸、谷氨酸、?；撬?、甘氨酸）和糖（如肌醇）等有機(jī)滲透物也發(fā)生改變，快速糾正低鈉使細(xì)胞內(nèi)電解質(zhì)很快恢復(fù)，但無法很快糾正丟失的有機(jī)滲透物，導(dǎo)致細(xì)胞受損和脫髓鞘。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，快速糾正低鈉血癥后，有機(jī)滲透物恢復(fù)最慢的腦區(qū)域是髓鞘脫失最嚴(yán)重的。酒精中毒及營養(yǎng)不良的患者一般都缺乏有機(jī)滲透物，他們便處在一個(gè)細(xì)胞皺縮的高危環(huán)境中，當(dāng)血鈉降低時(shí)臨近血管的灰質(zhì)更容易遭到損傷，使腦橋尤易被從血管中滲出的髓鞘毒性物質(zhì)所損害。但上述機(jī)制都不甚明確，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。
3臨床表現(xiàn)及診斷
3.1 臨床表現(xiàn)
依病灶的大小、定位，輕者可以毫無癥狀，重者會(huì)出現(xiàn)昏迷。CPM表現(xiàn)為四肢癱和不同程度的腦干功能障礙，如假性延髓麻痹，偶有閉鎖綜合征、緘默癥。EPM主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力障礙、帕金森綜合征等，僅出現(xiàn)小腦體征者罕見。Hawthorne等最近報(bào)道了1例因過快糾正低鈉血癥后出現(xiàn)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹、成像異常及旋轉(zhuǎn)性眼震等中腦受損表現(xiàn)的病例。若存在快速糾正低鈉的病史，則癥狀常在糾正后2～7天內(nèi)出現(xiàn)。ODS常伴有精神癥狀，如行為異常、認(rèn)知和情感障礙、緊張、情緒不穩(wěn)、緘默、興奮、妄想、幻覺等，提示額葉受損。
3.2 影像學(xué)特征
ODS在CT上表現(xiàn)為腦橋中央或腦橋外病灶處的低密度影，但CT不能反映疾病的真實(shí)程度，MRI能更好地反映病灶的數(shù)量和程度。早期可無異常，出現(xiàn)癥狀后1周DWI上可發(fā)現(xiàn)高信號(hào)。急性期表現(xiàn)為對(duì)稱的T1WI低信號(hào)，亞急性期可能是由于內(nèi)皮細(xì)胞受損所致的微出血而顯示T2WI高信號(hào)。FLAIR顯示病灶高信號(hào)更清楚，能更好地顯示臨近腦脊液的病灶，比如大腦皮質(zhì)，應(yīng)作為常規(guī)檢查。也有一些報(bào)道發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)層及皮質(zhì)下T1高信號(hào)，有的釓增強(qiáng)被強(qiáng)化，有的不被強(qiáng)化。腦MRI對(duì)本病具有十分重要的診斷意義，大約在發(fā)病2～3周時(shí)異常信號(hào)最為明顯，所以結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)如果考慮ODS的診斷，在MRI檢查正常的情況下，在出現(xiàn)癥狀后10～14天復(fù)查MRI是十分重要和必要的。有的病灶縮小可能提示水腫、脫髓鞘以及星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)的減輕，但患者好轉(zhuǎn)并不依賴于MRI的表現(xiàn)，有的可能終身不消失。MRI隨診可動(dòng)態(tài)觀察病灶及表面彌散系數(shù)（ADC）的變化，也可行MRS或PWI等檢查以建立完整全面的影像學(xué)信息進(jìn)而協(xié)助診斷、指導(dǎo)治療、預(yù)測(cè)預(yù)后。
3.3 診斷
以往ODS的診斷主要靠尸檢，隨著MRI的廣泛應(yīng)用，使其生前診斷成為可能，早期診斷率大大提高，如果患者有慢性酒精中毒、低鈉血癥的過快糾正、肝移植及其他嚴(yán)重疾病等相關(guān)病史，突然出現(xiàn)假性延髓麻痹、閉鎖綜合征、緘默癥、意識(shí)障礙等皮質(zhì)脊髓束和皮質(zhì)腦干束受損或運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力障礙、帕金森綜合征等基底節(jié)區(qū)受損的表現(xiàn)，應(yīng)高度懷疑ODS，一旦出現(xiàn)對(duì)稱性腦橋中央的T1WI低信號(hào)、T2WI和DWI高信號(hào)的三角形到蝙蝠翼形的病灶,則有CPM診斷意義，而兩側(cè)紋狀體和丘腦，尤其是殼核和豆?fàn)詈藚^(qū)的T1WI低信號(hào)和T2WI高信號(hào)提示EPM，還可對(duì)稱性地累及胼胝體、皮質(zhì)下白質(zhì)、小腦或小腦腳、外側(cè)膝狀體、黑質(zhì)等。總之，診斷的基礎(chǔ)是臨床懷疑ODS及MRI結(jié)果的證實(shí)。我們知道T1WI低信號(hào)和T2WI高信號(hào)可以出現(xiàn)在缺血、多發(fā)性硬化、腫瘤及代謝性疾病中，ODS呈對(duì)稱性有助于鑒別。缺氧代謝性疾病也可呈對(duì)稱性改變，詳盡準(zhǔn)確的病史十分重要。遲發(fā)性齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥，在沒有突出白質(zhì)腦病而又有明顯腦橋病灶時(shí)可見相似的改變，鑒別困難，該病多表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)、癡呆、舞蹈癥等，病史有助鑒別。當(dāng)病變累及皮質(zhì)時(shí)需與皮質(zhì)層狀壞死鑒別，后者的MRI特征是皮質(zhì)T1WI高信號(hào)且不被增強(qiáng)，慢性期時(shí)可見延遲的皮質(zhì)萎縮，缺氧、梗死、癇性發(fā)作及吸毒是其主要原因，然而最近認(rèn)為快速糾正低鈉血癥是其可能的第二大原因，需要仔細(xì)鑒別。
4 治療
4.1 低鈉血癥
快速地糾正低鈉血癥導(dǎo)致ODS發(fā)生，故有人提出是一種”醫(yī)源性”的結(jié)果，所以在此有必要對(duì)相關(guān)知識(shí)進(jìn)行復(fù)習(xí)。低鈉血癥是指血清鈉濃度低于135mmol/L。急性低鈉血癥為低鈉血癥48h內(nèi)或血鈉降低＞0.5mmol/h，慢性低鈉血癥為48h以上持續(xù)低鈉血癥或血鈉降低＜0.5mmol/h。按血清鈉濃度分為輕度（＜125- 134 mmol/L）、中度（＜120-124mmol/L）、重度（＜120 mmol/L）。低鈉的癥狀包括頭痛、乏力、食欲減退和肌肉痙攣等，中樞性癥狀有精神萎靡、惡心、頭痛、昏睡、意識(shí)模糊、癇性發(fā)作、昏迷甚至死亡，而且缺乏局灶的神經(jīng)體征。慢性低鈉血癥可以毫無癥狀。
目前推薦的理想的糾正低鈉的速度是不超過8mmol/L/d或0.5mmol/L/h，最初的補(bǔ)鈉速度為1～2 mmol/L/h，低鈉腦病患者建議用高滲鹽，但有潛在的危險(xiǎn)，至少每2h監(jiān)測(cè)一次血鈉，48h不應(yīng)該超過20mmol/L。但無論什么情況下,無癥狀且神經(jīng)系統(tǒng)未受累的患者無論血鈉多少均不應(yīng)輸注高滲鈉。低鉀時(shí)應(yīng)先糾正或與低鈉同時(shí)糾正。慢性低鈉血癥糾正過快患ODS的風(fēng)險(xiǎn)高，需早期準(zhǔn)確分析。
4.2 ODS的治療
目前尚缺乏有效治療ODS的方法，已報(bào)道有甲狀腺釋放激素（TRH）、類固醇激素、血漿置換、免疫球蛋白及高壓氧療法等。一位13歲的女孩因硬膜外血腫手術(shù)治療后產(chǎn)生低鈉血癥，診斷為EPM，Chemaly等使用TRH 0.6m g/d靜脈滴注6周，使用后幾天即有所改善，直至完全康復(fù)。1993年，一位65歲男性患者，因腱索斷裂行二尖瓣置換術(shù)后并發(fā)高鈉血癥，出現(xiàn)四肢癱及昏迷，經(jīng)CT及MRI證實(shí)存在CPM，Konno等應(yīng)用TRH治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀顯著改善，且未遺留任何神經(jīng)功能缺損癥狀。可能的機(jī)制是促甲狀腺素釋放激素可以增強(qiáng)左旋多巴的作用和增加局部血液供應(yīng)。
不管有無進(jìn)行血漿置換，每天使用甲基潑尼松龍375mg靜脈滴注治療CPM有效。Nishino等報(bào)道了一例使用甲基潑尼松龍后CPM癥狀改善的患者。Finsterer等斷言靜脈滴注丙種球蛋白0.4g/kg，可以減少髓鞘毒性物質(zhì)、形成抗髓鞘抗體及支持髓鞘再生，連用5天后有效。同時(shí)報(bào)道了一例48歲患者因糾正低鈉后產(chǎn)生CPM，使用上述治療后2天后癥狀即有改善。早期動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)證實(shí)使用類固醇激素如地塞米松能保持BBB的穩(wěn)定性從而減輕水腫及少突膠質(zhì)細(xì)胞的損害、減少血管外物質(zhì)通過BBB而減少脫髓鞘的病灶、影響巨噬細(xì)胞的流入和活性等，而后者最終導(dǎo)致動(dòng)物模型上的髓鞘溶解[1]。短期使用類固醇激素較小的風(fēng)險(xiǎn)決定了這是可行的治療方法，而且也支持了滲透性內(nèi)皮損害的假設(shè)。
血漿置換也用以治療CPM，Bibl等報(bào)道了3例這樣的患者。一例是29歲的酒精濫用后出現(xiàn)低鈉血癥的女性患者，糾正低鈉后出現(xiàn)四肢癱及共濟(jì)失調(diào)。經(jīng)過首先每天1次，4天后變?yōu)槊恐?次連續(xù)3周的血漿置換，交換血漿總量為24 700mL，四肢癱在2個(gè)月后緩解，但嚴(yán)重的共濟(jì)失調(diào)癥狀持續(xù)了約1年。第二例是一20歲患有神經(jīng)性厭食癥伴發(fā)低鈉血癥的女性，經(jīng)糾正低鈉約5天后出現(xiàn)嗜睡伴有四肢痙攣性癱，5次總量為5 234ml的血漿置換后1個(gè)月患者能行走了。最后一例是因酒精濫用伴輕度低鈉血癥的30歲女性患者，診斷為CPM后給予7周總量為18 270ml的血漿置換后，輕度共濟(jì)失調(diào)癥狀在12個(gè)月后消失。血漿置換治療ODS可能的機(jī)制是清除了髓鞘毒性物質(zhì)，而靜脈應(yīng)用免疫球蛋白可以減少髓鞘毒性物質(zhì)及抗髓鞘抗體,并促進(jìn)髓鞘再生。如果經(jīng)過臨床驗(yàn)證有效,那么將來的治療方向可能會(huì)是基于免疫機(jī)制異常的假說。
但上述治療均系個(gè)案報(bào)道,具體機(jī)制不詳，沒有隨機(jī)的研究證實(shí)這些治療模式的有效性，因此不推薦任何一種用于治療ODS。目前建議臨床以積極處理原發(fā)病、加強(qiáng)支持療法、功能康復(fù)鍛煉、良好護(hù)理等綜合治療為主。關(guān)鍵是要識(shí)別危險(xiǎn)因素、防止過快糾正低血鈉以預(yù)防神經(jīng)功能受損，尤其是嚴(yán)重的慢性低鈉血癥。高危因素包括補(bǔ)鈉超過10～15mmol/L/d、缺氧、絕經(jīng)前的婦女及兒童患者等。有學(xué)者認(rèn)為，ODS的病因很多，所以對(duì)于高危的患者要特別重視，如突然出現(xiàn)血鈉的改變、肝移植、慢性酒精中毒及營養(yǎng)不良的患者等，這樣可以避免誘發(fā)ODS。
6 預(yù)后
早期報(bào)道的CPM在住院3個(gè)月后幾乎100%的死亡，近年來有一些遺留輕度神經(jīng)功能缺損而存活或完全康復(fù)的報(bào)道。一般認(rèn)為1/3可完全康復(fù)，1/3遺留一定的神經(jīng)功能障礙，1/3死亡。從神經(jīng)影像學(xué)的角度出發(fā)，MRI上病灶的消退時(shí)間長(zhǎng)于病程。MRI異常存在與否，與本病預(yù)后無關(guān)。在隨訪中發(fā)現(xiàn)MRI信號(hào)可以減少、全部消失或者終生存在，而ADC值的異常與臨床表現(xiàn)之間具有密切關(guān)系，故DWI有助于早期預(yù)測(cè)ODS預(yù)后。
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