發(fā)表時(shí)間：2009-06-17發(fā)表者：
孫國民 (訪問人次：2641)
系統(tǒng)性
紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一種全身性自身免疫病?；颊呖捎心I臟、肺、心臟、血液等多個(gè)器官和系統(tǒng)受累，血清中出現(xiàn)多種自身抗體。本病可見于任何年齡，但是，育齡期女性多發(fā)。男女之比約1:9。該病在我國的患病率為40-70/10萬。
[病因]
本病的發(fā)生與遺傳、環(huán)境、性激素及自身免疫等多種因素有關(guān)。一般認(rèn)為具有遺傳素質(zhì)的個(gè)體在環(huán)境、性激素及
感染等因素的作用下引起免疫功能異常、自身抗體產(chǎn)生、免疫復(fù)合物形成及在組織的沉積，導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生和進(jìn)展。
一、遺傳因素
已經(jīng)證明，同卵雙生者（monozygotic twin）同患系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生率在24-58%，而在異卵雙生者（dizygotic twin）為6%。本病在HLA-DR2、DR3及DR7基因攜帶者的發(fā)病率遠(yuǎn)高于這些基因陰性者。由此可見，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生與遺傳因素有關(guān)。
二、環(huán)境因素
紫外線、某些藥品（如Hydralazine, isoniazid, hydantoins）及食物（如苜蓿類、魚油）等均可能誘導(dǎo)本病的發(fā)生。
三、感染因素
人類
免疫缺陷病毒（HIV-1、致癌RNA病毒及某些細(xì)菌脂多糖可能與本病的發(fā)生有關(guān)。
四、性激素
已經(jīng)證實(shí)，雌激素與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病密切相關(guān)。本病在女性占絕對優(yōu)勢，生育期發(fā)病多于絕經(jīng)期。同時(shí)，患者的雌激素水平異常等均提示性激素參與了系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生。
[發(fā)病機(jī)理]
系統(tǒng)性紅斑狼瘡并非單一因素引起的
疾病，其發(fā)生機(jī)理比較復(fù)雜。研究證明，由于環(huán)境因素和/或性激素變化等的影響，使具有遺傳素質(zhì)的患者體內(nèi)發(fā)生免疫應(yīng)答異常，誘導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、自身抗體產(chǎn)生、免疫復(fù)合物形成及沉積，從而導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡病理過程的發(fā)生。本病的自身免疫異常主要表現(xiàn)為免疫耐受異常、免疫復(fù)合物清除障礙以及多種自身抗體的形成。這些抗體多數(shù)針對自身成分如核小體、核糖核蛋白、淋巴細(xì)胞或血小板表面蛋白等，并通過與這些成份的結(jié)合、在血管周圍的沉積以及固定補(bǔ)體等發(fā)揮致病作用。研究表明，系統(tǒng)性紅斑狼瘡是與T細(xì)胞介導(dǎo)相關(guān)、B細(xì)胞活化為主的免疫復(fù)合物?。↖mmune complex disorder）。
[病理]
本病的基本病理變化是
血管炎、組織中炎性細(xì)胞浸潤以及由此而致的細(xì)胞因子、免疫球蛋白和炎性因子的產(chǎn)生。主要病理特征包括：（1）小動脈的“蔥皮樣”病變（Onion-skin lesion），表現(xiàn)為小動脈周圍的向心性層狀纖維組織增生。這種病變可見于心、脾、腦及脊髓的血管等。（2）蘇木紫（精）小體（hematoxylin bodies）形成。即蘇木紫及嗜伊紅染色顯示的組織中的高密度均勻藍(lán)色團(tuán)塊。該小體可見于所有臟器，可能是細(xì)胞核蛋白受抗體作用的結(jié)果。（3）Libman-Sacks心內(nèi)膜炎。心瓣膜上可出現(xiàn)無菌性疣狀增生或贅生物。這種病變常見于抗心磷脂抗體陽性者。（4）血管炎。表現(xiàn)為中、小血管壁的免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積、纖維蛋白樣變性、甚至壞死和血栓形成。
[臨床表現(xiàn)]
系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病可急可緩，臨床表現(xiàn)多種多樣。早期輕癥患者往往僅有較少的不典型表現(xiàn)，而在重癥病例則出現(xiàn)多個(gè)系統(tǒng)和器官受累，病情表現(xiàn)復(fù)雜。表1歸納了系統(tǒng)性紅斑狼瘡的主要臨床表現(xiàn)。
一、全身癥狀：約95%的患者有全身癥狀。其中發(fā)熱最為常見，可為長期中、低度發(fā)熱，部分患者出現(xiàn)高熱，熱型不定。此外，尚可有乏力，體重減輕等。
二、皮膚粘膜損害：病程中出現(xiàn)皮膚、粘膜病變者可達(dá)80%。約半數(shù)的患者可有面部蝶形紅斑（圖3-1）。部分患者出現(xiàn)軀干或四肢的皮疹，或有指腹瘀點(diǎn)。光
過敏、
脫發(fā)和
口腔潰瘍者分別達(dá)70%，50%和40%。關(guān)節(jié)肌肉癥狀
三、關(guān)節(jié)肌肉癥狀 約90%的患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)及肌肉癥狀，主要有手指、腕及肘關(guān)節(jié)的
疼痛和腫脹，但較少引起關(guān)節(jié)畸形。出現(xiàn)肌痛及肌炎者分別達(dá)40%和10%。（表8-3-1）
表8-3-1. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)
全身表現(xiàn)
血液系統(tǒng)
發(fā)熱
白細(xì)胞減少
疲乏
貧血皮膚粘膜
血小板減少
蝶形紅斑
淋巴結(jié)腫大
盤狀皮損
脾腫大
光過敏
神經(jīng)系統(tǒng)
紅斑或丘疹
頭痛口腔、外陰或鼻潰瘍
周圍神經(jīng)病變
脫發(fā)
癲癇關(guān)節(jié)肌肉
抽搐
關(guān)節(jié)痛
精神異常
關(guān)節(jié)炎心臟
肌痛
心包炎肌無力
心肌炎缺血性
骨壞死心內(nèi)膜炎
血管病變
肺
雷諾現(xiàn)象
胸膜炎網(wǎng)狀青斑
肺間質(zhì)纖維化
動、靜脈栓塞
狼瘡
肺炎反復(fù)流產(chǎn)
肺動脈高壓
腎臟
成人呼吸窘迫綜合征
蛋白尿
胃腸道
血尿、管型尿
腹痛、
腹瀉、惡心、嘔吐
腎病綜合征
腹膜炎腎功能不全
胰腺炎四、腎損害 臨床上出現(xiàn)腎受累者約80%，而腎活檢發(fā)現(xiàn)幾乎所有患者均有腎臟改變。WHO將系統(tǒng)性紅斑狼瘡的腎臟病變分為六型。腎損害的臨床表現(xiàn)包括蛋白尿、血尿、管型尿、腎病綜合征及腎功能不全。嚴(yán)重腎損害是系統(tǒng)性紅斑狼瘡死亡的主要原因之一。
五、心臟及血管病變 大約55%的患者有心血管受累表現(xiàn)。其中以心包炎最為常見，心肌炎及心內(nèi)膜炎次之。動、靜脈栓塞者達(dá)5-10%。其它表現(xiàn)可有雷諾現(xiàn)象、網(wǎng)狀青斑及反復(fù)流產(chǎn)等。
六、神經(jīng)系統(tǒng) 約30%的患者出現(xiàn)中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，如精神異常、癲癇、脊髓炎，甚至狼瘡腦病。
七、血液系統(tǒng) 85%的患者血液系統(tǒng)受累，包括白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、貧血及血小板減低。偶可合并
再生障礙性貧血。
八、呼吸系統(tǒng) 約50%的患者合并肺受累，其中胸膜炎最常見。，此外，患者可有
胸腔積液、狼瘡性肺炎、肺間質(zhì)纖維化。個(gè)別病例可有肺動脈高壓及成人呼吸窘迫綜合征。
九、胃腸道 胃腸道受累達(dá)45%，患者可有腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐或出現(xiàn)便血、腸穿孔、胰腺炎等。部分患者可以胃腸道癥狀首先起病。
十、其它表現(xiàn) 約10-15%的患者合并眼損害，如
視網(wǎng)膜血管炎、
結(jié)膜炎、
鞏膜炎及眼干燥癥等。
[實(shí)驗(yàn)室檢查]
一、自身抗體的檢測
系統(tǒng)性紅斑狼瘡的特點(diǎn)之一是血清中出現(xiàn)多種自身抗體，其中部分抗體為本病的特異性或相對特異性標(biāo)記物。
1. 抗核抗體（ANA）：ANA是本病的相對特異性抗體，陽性率達(dá)89-97％，是系統(tǒng)性紅斑狼瘡最常見的自身抗體。但是，部分患者可ANA陰性。
2. 雙鏈DNA（dsDNA）抗體：對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的敏感性為40-70％，但特異性達(dá)97％，是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的特異性抗體。dsDNA抗體與病情活動及腎損害有關(guān)。
3. Sm抗體：在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的特異性達(dá)98％，但敏感性較低，僅20-40％。Sm抗體的滴度往往與病情輕重?zé)o關(guān)。
4. 脫氧核糖核蛋白（DNP）抗體：為DNA-組蛋白復(fù)合物的抗體，即狼瘡因子。已逐步代替?zhèn)鹘y(tǒng)的狼瘡細(xì)胞檢查。是本病的特異性抗體，陽性率為28％。在病情活動期陽性率可達(dá)80％。
5. 膜細(xì)胞DNA（cm-DNA）抗體：是新發(fā)現(xiàn)的一種系統(tǒng)性紅斑狼瘡特異性抗體，陽性率為60-80％，與病情程度無關(guān)，對回顧性診斷有意義。
6. 核小體抗體：為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的特異性抗體，陽性率達(dá)82-86%。
7. U1 RNP抗體：對本病的診斷有一定意義，陽性率45-60%。但也常見于其它系統(tǒng)性
風(fēng)濕病。
8. SSA抗體及SSB抗體：可見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，陽性率分別為35％和20％左右。但是，并非本病的特異性抗體。
9. 組蛋白抗體：見于30-70%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。對藥物性紅斑狼瘡的診斷很有意義，陽性率可達(dá)80％。
二、常規(guī)化驗(yàn)
1. 血常規(guī)：白細(xì)胞減低、淋巴細(xì)胞減低、血小板減低及
溶血性貧血對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷有一定意義。
2. 尿常規(guī)：尿蛋白陽性（>0.5/24小時(shí)）或細(xì)胞管型有助于診斷。
3. 急性時(shí)相反應(yīng)物：血沉增快、C-反應(yīng)蛋白增加，在本病的活動期尤為明顯。
三、其它免疫指標(biāo)
補(bǔ)體（CH50、C3、C4）水平減低對診斷有參考意義。皮膚狼瘡帶試驗(yàn)在40%的患者陽性?？沽字贵w陽性與血栓形成、
習(xí)慣性流產(chǎn)及血小板減少有關(guān)。此外，患者尚可出現(xiàn)免疫球蛋白增高、抗血小板、抗紅細(xì)胞及抗淋巴細(xì)胞抗體等。
四、腎活檢
腎活檢對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷、治療以及預(yù)后的判斷均有意義。幾乎100%的患者均有腎臟的免疫復(fù)合物的沉積。
五、輔助檢查：
X線、B超檢查、CT、MRI等檢查有助于對胸膜、肺、心臟、腹部以及腦部病變的判斷。
[診斷]
本病的診斷主要依靠病史及臨床特點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)室檢查，尤其自身抗體的檢測有助于診斷及對病情的估計(jì)。1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會對其于1982年提出的系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂（表4）。但是，該標(biāo)準(zhǔn)對早期、不典型病例容易漏診，應(yīng)予注意。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷可參照如下步驟。對于有某些癥狀或?qū)嶒?yàn)室異常而不符合本病診斷的患者，應(yīng)隨訪觀察。
表4. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標(biāo)準(zhǔn)（1997年修訂，美國風(fēng)濕病學(xué)會）
a) 頰部紅斑
b) 盤狀紅斑
c) 光過敏
d) 口腔潰瘍
e) 關(guān)節(jié)炎
f) 漿膜炎：胸膜炎或心包炎
g) 腎損害：持續(xù)性蛋白尿（＞0.5克/日，或＞+++），或管型（紅細(xì)胞，血紅蛋白，顆粒、 管狀或混合型）。
h)
i) 神經(jīng)系統(tǒng)異常：抽搐或精神癥狀。
j) 血液學(xué)異常：溶血性貧血或白細(xì)胞減少（<4.0×109/L）或淋巴細(xì)胞減少（<1.5×109/L）或血小板減少（<10.0×109/L）。
k) 免疫學(xué)異常：抗ds-DNA陽性或抗Sm抗體陽性或抗心磷脂抗體陽性（①IgG或IgM抗心磷脂抗體陽性②狼瘡抗凝物質(zhì)陽性或③
梅毒血清試驗(yàn)假陽性>6個(gè)月。）
l) 抗核抗體陽性
* 先后或同時(shí)符合以上四項(xiàng)或四項(xiàng)以上者可診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
[鑒別診斷]
一、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 本病是一種以慢性破壞性關(guān)節(jié)炎為主的自身免疫病。其特點(diǎn)是手指、腕等小關(guān)節(jié)的對稱性關(guān)節(jié)腫痛、畸形及晨僵。少數(shù)病例可有低熱。X線照片可見關(guān)節(jié)面的侵蝕性改變。類風(fēng)濕因子、角蛋白抗體及抗核周因子陽性有助于診斷。而系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者除可伴有關(guān)節(jié)炎外，常有面部紅斑、脫發(fā)、光過敏及腎受累?？筍m及抗dsDNA抗體陽性支持系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷。
二、
干燥綜合征 本病主要表現(xiàn)為口干、眼干、腮腺腫大、血清免疫球蛋白和免疫復(fù)合物增高以及SSB、a-胞襯蛋白自身抗體陽性。血清中抗dsDNA及抗Sm抗體陰性。
三、 肌炎 本病是以皮膚及肌肉病變?yōu)橹鞯囊环N自身免疫病。表現(xiàn)為全身性肌肉無力或疼痛，眼鹼、
四肢關(guān)節(jié)伸側(cè)及軀干的暗紫色皮疹及發(fā)熱。少數(shù)病例有關(guān)節(jié)腫痛。血清中肌酶升高，抗PM-1、Jo-1抗體陽性、肌電圖及肌肉活檢有助于診斷。
四、
急性腎小球腎炎 急性鏈球菌感染后
腎小球腎炎有可能被誤診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。但急性腎小球
腎炎在男性兒童發(fā)病率高?；颊叩娜戆Y狀不突出，可在感染的2-3周發(fā)生急性腎炎綜合征，伴有血清抗鏈O升高，C3一過性下降。一般無皮疹、脫發(fā)、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎及光過敏等。抗核抗體、抗Sm抗體、DNA抗體陰性，均有利于鑒別診斷。對不典型的急性腎小球腎炎，可通過腎活檢明確診斷。
[治療]
系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期、個(gè)體化方案及聯(lián)合用藥的原則。一般應(yīng)根據(jù)患者有無器官受累及病情活動選擇不同的治療方案。對重癥患者應(yīng)積極用藥，病情控制后給予維持治療。多數(shù)患者經(jīng)正規(guī)系統(tǒng)治療可控制病情，甚至完全緩解，少數(shù)病例則需要聯(lián)合用藥或沖擊治療等方法。主要治療藥物、方法及其選擇分別歸納于表8-3-5。
表5 系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療藥物和方法
非甾類抗炎藥
抗凝治療
雙氯芬酸、西樂葆及萬絡(luò)等
小劑量阿斯匹林、華法令
抗瘧藥
性激素
氯喹、羥氯喹
丹那唑 、DHAT
糖皮質(zhì)激素
抗T細(xì)胞治療
強(qiáng)的松龍、甲基強(qiáng)的松龍
T細(xì)胞疫苗
免疫抑制劑
抗細(xì)胞表面分子治療
環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、
抗CTLA4抗體，抗CD20抗體
甲氨喋呤、驍悉（MMF）
抗TCR-Vb抗體
丙種球蛋白
免疫凈化
血漿置換及免疫吸附
植物藥
干細(xì)胞移植
辨證施治
一、一般治療
1、心理治療：首先應(yīng)使患者了解，經(jīng)正規(guī)治療大多數(shù)患者可完全緩解，樹立患者的信心。有
抑郁癥癥狀者可根據(jù)抑郁癥類型選用阿米替林、百憂解及黛安神等治療。
2、適當(dāng)休息：重癥活動期患者應(yīng)臥床休息。緩解期及輕癥患者可適當(dāng)運(yùn)動或從事非體力性工作。
3、一般藥物：對無內(nèi)臟受累的輕型系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者可采用對癥及較溫和的治療。如關(guān)節(jié)肌肉疼痛可予雙氯芬酸等非甾類抗炎藥。羥氯喹對皮膚紅斑及關(guān)節(jié)炎的療效較好。皮膚紅斑也可外用含糖皮質(zhì)激素的軟膏。對這些治療無效的患者可考慮以小量激素（強(qiáng)的松<15mg/日）治療。
二、糖皮質(zhì)激素
糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid，簡稱激素）是治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的有效藥物，但是，應(yīng)用不當(dāng)可引起明顯的不良反應(yīng)。激素的常用劑量為0.5-1mg/kg/d，在少數(shù)病例可用至1.5mg/kg/d。病情緩解后將激素逐漸減量。一般每兩周減量5-10%，減至30mg/d時(shí)，應(yīng)減慢至每兩周減2.5mg/d，甚至更少，并以最小量維持治療。
對狼瘡腦病、狼瘡心臟炎及狼瘡肺泡毛細(xì)血管炎等重癥患者可考慮給激素沖擊治療，一般可根據(jù)病情予以甲基強(qiáng)的松龍400-1000mg/d，連續(xù)3天。然后改換口服激素，用法如上所述。
三、免疫抑制劑
對出現(xiàn)內(nèi)臟損害及激素療效不佳的患者應(yīng)及早給予免疫抑制劑。臨床研究證明，正確應(yīng)用免疫抑制劑有利于控制病情，減少激素用量，并可顯著改善預(yù)后。
常用的免疫抑制劑如下：
1、環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide, CTX）是最常用的免疫抑制劑之一。用法有兩種：（1）沖擊療法：一般10-20mg/kg，加入200ml生理鹽水中緩慢靜滴。根據(jù)病情每2-4周一次，連續(xù)3-6個(gè)月。病情緩解后改為每4-8周一次，至病情活動停止后一年。（2）口服：環(huán)磷酰胺1-2mg/kg/日，口服，直至病情緩解后半年。該藥的不良反應(yīng)較常見，如惡心、脫發(fā)、白細(xì)胞減低、停經(jīng)及肝損害等。因此，用藥期間應(yīng)定期檢查血象及肝功能。
2、硫唑嘌呤：硫唑嘌呤（Azathioprine）對系統(tǒng)性紅斑狼瘡有肯定的治療作用。可用于內(nèi)臟損害較輕的患者。用法為1-2mg/日口服，用至病情緩解后半年左右。該藥的副作用有白細(xì)胞減少，肝功能異常，惡心及停經(jīng)等。一般停藥后可恢復(fù)。
3、環(huán)孢菌素A：對上述藥物療效不佳者可選用環(huán)孢菌素A（Cyclosprin A），用法為1~2.5mg/kg/d，連續(xù)3-6個(gè)月，病情改善后可逐漸減量，一般應(yīng)維持到病情緩解后半年。該藥的不良反應(yīng)主要是腎肝損害及血管病變，可引起
高血壓。用藥期間應(yīng)定期化驗(yàn)血、尿常規(guī)及肝功能。
4、 嗎替麥考酚酯（Mycophenolate Mofetil, MMF，驍悉）。該藥對控制系統(tǒng)性紅斑狼瘡，尤其對有活動性腎損害有較好的療效。用法為1.5g/d，分2-3次口服，連續(xù)3-6個(gè)月，然后改為1.0/日，分二次口服。療程至少半年到一年。該藥的不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀，肝功能異常及白細(xì)胞減少，但一般較輕，停藥后可恢復(fù)。
5、 其它：最近的研究發(fā)現(xiàn)，對臟器損害較輕的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，甲氨喋呤（Methotrexate）及來氟米特（Leflunomide）均有一定的治療作用。這兩種藥的主要不良反應(yīng)為惡心、白細(xì)胞減少及肝酶升高。
四、丙種免疫球蛋白
對明顯血小板或白細(xì)胞減低，嚴(yán)重感染及極度衰弱的患者靜脈輸入大量丙種球蛋白往往是一種有效的治療方法。一般0.4g/kg/日，靜脈滴注，3-5天為一療程。
五、免疫凈化
包括血漿置換、免疫吸附及單個(gè)核細(xì)胞清除等。對正規(guī)藥物治療無效及血清中有高滴度自身抗體及免疫復(fù)合物的患者往往有明顯的療效。但是，該方法必須輔以免疫抑制治療才能獲得遠(yuǎn)期效果。
六、干細(xì)胞移植（Stem cell transplantation）
外周血干細(xì)胞移植對本病的治療效果比較肯定。但是，遠(yuǎn)期療效尚待評價(jià)。本療法有一定風(fēng)險(xiǎn)，費(fèi)用較高。
七、其它治療
丹那唑（400-800mg/d）對部分患者（如血小板低下等）有一定療效；小劑量阿斯匹林（40-80mg/d）適用于習(xí)慣性流產(chǎn)或抗磷脂抗體陽性者?？筎細(xì)胞、抗細(xì)胞表面分子（CD20、CTLA4）及T細(xì)胞疫苗治療有一定前景，但尚處于試驗(yàn)階段。
[預(yù)后]
隨著對系統(tǒng)性紅斑狼瘡認(rèn)識及治療水平的不斷提高，本病的預(yù)后已明顯改善。若能給予早期正確的治療，大多數(shù)患者的病情可得到完全緩解。
(栗占國)
北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科
