原創(chuàng) 2017-03-06 韋婷 天士力營銷云學(xué)堂 天士力營銷云學(xué)堂
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復(fù)方復(fù)方丹參滴丸是天士力公司的當(dāng)家花旦，上市20多年來，在冠心病治療領(lǐng)域獲得了患者和醫(yī)生們的一致好評。隨著時代的進(jìn)步，人們對冠心病的了解越來越多，冠心病治療藥物的市場也在不斷擴(kuò)張，而且是競爭激烈，良莠不齊。想要在這樣的市場里突出重圍，需要的是過硬的產(chǎn)品品質(zhì)和絕對的產(chǎn)品優(yōu)勢。
作為天士力的一線銷售人員，如果你知道復(fù)方丹參滴丸具有其它藥物都具備的“擴(kuò)張冠脈，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，改善心肌血流”的作用，我不會表揚你，但如果你不知道復(fù)方丹參滴丸“改善冠脈微循環(huán)”的作用，我一定會批評你，因為這是復(fù)方丹參滴丸的一個絕對優(yōu)勢，但是很可惜，很多的銷售代表在跟醫(yī)生傳達(dá)優(yōu)勢時，往往只是簡單地提一下，或者沒有重點的全部倒給醫(yī)生，甚至很多代表，對醫(yī)生提了無數(shù)次“韓晶巖”這個名字，卻根本不知道這位微循環(huán)領(lǐng)域的專家都做了什么研究，這叫韓教授情何以堪啊。
既然有問題，那就不要讓問題一直留著下利息，今天，我就和大家一起來了解缺血性心臟病中冠脈微循環(huán)障礙的是是非非，看完以后，保證你介紹完韓晶巖教授還能再說點別的！
缺血性心臟病（Ischemia Heart Disease，IHD）是心血管疾病患者死亡的重要原因，也是導(dǎo)致心力衰竭的首要原因。在2013年IHD居全球死亡原因的第一位，在我國居死亡原因的第二位（表1），僅次于中風(fēng)，成為中國乃至全球的一個重要疾病負(fù)擔(dān)。
表格1:IHD發(fā)病率在發(fā)達(dá)國家及中國和印度的排名（引自《GBD 2013 Mortalityand Causes of Death Collaborators. Global, regional,and national age-sexspecific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death,1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. 》Lancet.PMID: 25530442.）
長期以來，人們認(rèn)為慢性阻塞性冠狀動脈疾病與缺血性心臟病之間是1:1的對應(yīng)關(guān)系，是冠脈的狹窄直接導(dǎo)致了心肌的缺血，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，許多有心肌缺血證據(jù)的患者冠狀動脈造影并無明顯異常，而有部分患者，造影雖然顯示嚴(yán)重的冠狀動脈狹窄甚至慢性閉塞，但臨床并無心絞痛癥狀和心肌缺血的證據(jù)，這二者之間并非呈現(xiàn)1:1的對應(yīng)，無論是否存在嚴(yán)重的冠脈狹窄都有可能出現(xiàn)IHD[1]。
正如500年前哥白尼的“日心說”挑戰(zhàn)宗教的“地心說”一樣，針對醫(yī)學(xué)界過去建立的IHD發(fā)病機(jī)制的“狹窄斑塊中心說”（認(rèn)為冠心病的起因來自于冠脈內(nèi)部斑塊造成的狹窄），2012 年Mario 等［1］提出了缺血性心臟病的“心肌細(xì)胞中心說”新概念，假設(shè)心肌細(xì)胞為中心（太陽），周圍圍繞著六大因素（行星），任何因素都有可能影響到心肌細(xì)胞的正常，我們可以看到，嚴(yán)重的冠狀動脈狹窄只是造成心肌細(xì)胞缺血的原因之一，并非唯一的原因。
圖1：太陽中心說
介入治療是目前針對急性心肌梗死應(yīng)用廣泛的一種治療手段，雖然介入治療可快速開通阻塞冠脈，重建血運，但在臨床上仍存在著冠脈再通后部分心肌無復(fù)流現(xiàn)象[已行冠脈支架植入或冠脈旁路移植術(shù)，冠脈造影顯示無前向血流或前向血流明顯減慢（TIMI≤2級）]。
這種無復(fù)流現(xiàn)象目前被認(rèn)為主要由心肌缺血-再灌注損傷及微血管栓塞所致，其機(jī)理是缺血再灌注引起了微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的異常，繼而引發(fā)炎癥損傷微血管的功能，同時引起血小板和凝血功能的異常，形成微血栓(圖2)，阻塞冠脈微循環(huán)[CoronaryMicrovascular，心臟中由微動脈（＜300μm）、毛細(xì)血管（平均8μm）和微靜脈（＜500μm）構(gòu)成的微循環(huán)系統(tǒng)]（圖3），最終才導(dǎo)致無復(fù)流現(xiàn)象，引起心肌細(xì)胞的進(jìn)一步損傷（圖4，圖5，圖6）。因此，冠脈微血管循環(huán)的損傷在急性心梗的治療中意義重大，開通了冠狀動脈的同時還需要關(guān)注冠脈微循環(huán)的保護(hù)。
圖2：冠脈微循環(huán)障礙
圖3：心臟冠狀動脈乳膠灌注心肌銷蝕模型，顯示冠狀動脈的微循環(huán)系統(tǒng)（圖片選自 www.theblush.org）
圖4：冠脈阻塞對冠脈微循環(huán)的直接損傷機(jī)制---缺血性損傷
冠脈因為狹窄導(dǎo)致血流減少，導(dǎo)致受供養(yǎng)的心肌細(xì)胞缺吃少喝，時間長了，心肌細(xì)胞發(fā)腫，扛不住的直接狗帶，這些腫的、死的細(xì)胞短時間內(nèi)沒處可去，就會壓迫心肌組織內(nèi)的微血管，導(dǎo)致微血管內(nèi)壁的細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞）也缺吃缺喝，下場和心肌細(xì)胞一樣樣。
圖5：冠脈阻塞對冠脈微循環(huán)的間接損傷機(jī)制---再灌注損傷
再灌注：冠脈開通后大量血流重新注入心肌內(nèi)的微血管。
氧自由基：女士抗衰老的大敵，在心肌缺氧時大量生成，可直接氧化損傷細(xì)胞。
炎性物質(zhì)：誘導(dǎo)炎性反應(yīng)的物質(zhì)，由機(jī)體對缺氧應(yīng)激反應(yīng)時生成，和氧自由基組成“微血管殺手小組”破壞微血管內(nèi)皮細(xì)胞。
白細(xì)胞粘附分子：招攬白細(xì)胞粘附到內(nèi)皮細(xì)胞上進(jìn)行進(jìn)一步的破壞，由受損的內(nèi)皮細(xì)胞釋放。
過氧化物酶和蛋白酶：在炎癥存在的情況下可殺死細(xì)菌，在這里會損傷內(nèi)皮細(xì)胞之間的聯(lián)系，讓內(nèi)皮細(xì)胞這道屏障被破壞。
肥大細(xì)胞：廣泛潛伏在微血管周圍，可釋放炎性介質(zhì)，不斷誘導(dǎo)白細(xì)胞粘附在內(nèi)皮細(xì)胞上。
圖6：微血栓的形成機(jī)制
所以，心肌細(xì)胞和微血管系統(tǒng)等幾種因素就像是坐在心臟這條船上兩端的人，心肌細(xì)胞在一頭，發(fā)病因素在另一頭，只要發(fā)病因素里任何一個因素發(fā)生了變化，心臟的小船真的是說翻就翻。
前面一本正經(jīng)的說了這么多原理，機(jī)理，道理，現(xiàn)在我們就開始來說說，怎么解決這個冠脈微循環(huán)障礙的問題！
介入治療并不能保證心肌一定能獲得完全的再灌注，有人會說現(xiàn)在醫(yī)生除了做介入治療，也會同時處方很多藥物，這些藥物難道都不行？眾所周知，醫(yī)生常處方的藥物有硝酸酯類、ACEI、他汀類、β受體阻滯和鈣離子拮抗劑類，這些藥物都可有效緩解心絞痛癥狀，改善患者預(yù)后，But，它們在改善微循環(huán)障礙方面并不具有特異性，也就是說改善微循環(huán)并不是這些藥物的長項。那阿司匹林和氯吡格雷呢？這兩種藥雖然具有抗血小板聚集作用，但卻并不具有抑制再灌注對微血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷和抑制心肌纖維化的作用。So，下面有請我們的復(fù)方丹參滴丸自帶BGM上場！
為了讓有些工作繁忙的人士能快速了解復(fù)方丹參滴丸改善冠脈微循環(huán)的機(jī)制。以下是“太長不看版“
如果將心肌細(xì)胞比作具有生產(chǎn)能力的工廠，將微血管比喻成通往作坊的運輸小路，那么我們可以講復(fù)方丹參滴丸的作用歸納為：
1、修路工人（保護(hù)微血管內(nèi)皮細(xì)胞）：保證道路平整不被車輛壓壞（抗氧化損傷），不能被人為破壞（白細(xì)胞粘附）。
2、道路疏導(dǎo)員（改善血流）：讓道路上的車跑得更快（提高流速），還得避免車跑錯道（減少白蛋白漏出）
3、工廠老板（保護(hù)心?。悍孔悠茡p要維修房子（減少氧化物對心肌細(xì)胞的損傷），時不時還得維護(hù)一下工廠里的設(shè)備（抗心肌細(xì)胞凋亡）。
4、建筑隊長（改善預(yù)后，預(yù)防纖維化）：房子要是塌了（心肌細(xì)胞死亡），修好后還得是工廠，還能生產(chǎn)東西，不能把工廠蓋成了民宿，生產(chǎn)的功能就沒了。
有心想了解更多的人，可以看看以下的詳細(xì)費腦版。
改善冠脈微循環(huán)---保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞
血管內(nèi)皮細(xì)胞是心梗后再灌注損傷要攻破的第一道屏障，保住第一道防線，對抗損傷戰(zhàn)役的勝負(fù)有很重要的意義。從試驗結(jié)果可以看到，對照組毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)保持良好，毛細(xì)血管和周圍組織顯示的都是正常的超微結(jié)構(gòu)。I/R組中毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞明顯腫脹，細(xì)胞中有大量的囊泡。在心梗發(fā)生之前提前給予劑量為0.1g/kg（常規(guī)劑量的1.2倍），0.4g/kg（常規(guī)劑量的4.9倍）和0.8g/kg（常規(guī)劑量的9.9倍）的復(fù)方丹參滴丸，結(jié)果顯示在0.8g/kg這一組的內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和周圍組織水腫皆有明顯改善，這提示在心梗前一次性大劑量（常規(guī)的10倍）給藥能有效保持心梗后的微血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性[2]。
a：血管內(nèi)皮細(xì)胞 b：囊泡 c:血管周圍水腫 d：肌原纖維 e：線粒體 f：線粒體破裂
那么，復(fù)方丹參滴丸是怎么發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用呢，以下是兩種常見的途徑。
1、減少白細(xì)胞粘附
細(xì)胞間粘附分子（IntercellularCell Adhesion Molecule-1，ICAM-1）一種非常重要的能促進(jìn)白細(xì)胞粘附在內(nèi)皮細(xì)胞上的分子，平時在內(nèi)皮細(xì)胞處于低表達(dá)狀態(tài)，當(dāng)遭遇缺血缺氧再灌注時，它就會立馬叛變，通過與其受體的特異性結(jié)合，使白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附作用增強(qiáng)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化，使白細(xì)胞和炎性細(xì)胞更容易穿透內(nèi)皮，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷。所以，減少ICAM-1的表達(dá)可以減少白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。
通過圖表可以看到，提前給予0.8g/kg劑量的小組相比缺血缺氧組再灌注組可以顯著減少ICAM-1的表達(dá)，0.1g/kg組和0.4g/kg組則沒有顯著差異[2]。這個結(jié)果同樣提示我們，在心梗前一次性大劑量（常規(guī)的10倍）給藥能有效減少白細(xì)胞的粘附，起到保護(hù)微血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。
2、減少氧化損傷
NADPH是一種重要的氧化酶，平時待在細(xì)胞質(zhì)里還算老實，但當(dāng)再灌注引發(fā)機(jī)體的變化時，它的亞基P47和P67可被活化并能從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位，進(jìn)而誘導(dǎo)過氧化物的爆發(fā)式產(chǎn)生，直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。抑制了亞基的膜轉(zhuǎn)位是否能有效地減少內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷？看數(shù)據(jù)說明一切。
可以看到，在缺血再灌注發(fā)生前提前給予0.1g/kg，0.4 g/kg，0.8g/kg三個劑量的復(fù)方丹參滴丸，且連續(xù)給藥6天，皆能顯著減少兩個亞基P47和P67的表達(dá)，明顯抑制了NADPH的膜轉(zhuǎn)位，減少了氧化物的大量生成，減少了對微血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷[3]。
改善冠脈微循環(huán)---改善心肌血流
1、提高紅細(xì)胞流速
要想道路暢通，提高并維持車輛運行速度是一個方法，血管中的紅細(xì)胞如果流速過慢，紅細(xì)胞聚集程度高，血栓生成的風(fēng)險就會增高。提高紅細(xì)胞流速對改善心肌血流有積極的意義。
E圖中顯示的是各組心肌血流情況，I/R后3小時心肌血流嚴(yán)重減少，I/R后6天，因為機(jī)體的自身修復(fù)和側(cè)枝循環(huán)的建立，會看到有少許血流，但相比對照組還是非常的少，在發(fā)生再灌注3小時后給予0.4g/kg（5倍）和0.8g/kg（10倍）的復(fù)方丹參滴丸藥物治療，連續(xù)服用6天，可以看到心肌血流是明顯增加的[4]。這說明，即使是在心梗前沒有服用丹滴也不要慌，不要急，因為再通后連續(xù)大劑量服用復(fù)方丹參滴丸，同樣能獲得良好的改善心肌血流的效果。
減少白蛋白漏出
白蛋白平時存在與血液當(dāng)中，當(dāng)心肌微血管的內(nèi)皮細(xì)胞受損，細(xì)胞間的屏障被毀，白蛋白就會趁機(jī)溜出血管，因為膠體滲透壓的改變，血液中的一部分水進(jìn)入到心肌細(xì)胞間，造成心肌水腫。
I/R之前提前給予復(fù)方丹參滴丸0.1g/kg，0.4g/kg，0.8g/kg治療，連續(xù)服用6天，可有效減少I/R后導(dǎo)致的白蛋白漏出，且三組都有明顯差異，結(jié)果顯示，如果不能一次性給予大劑量藥物，改成較小劑量（0.1g/kg）連續(xù)使用6日同樣具有減少白蛋白漏出的治療效果[3]。
如果I/R之前沒有使用復(fù)方丹參滴丸的話，再補(bǔ)服還有效嗎？有效！
以下圖片顯示的是復(fù)方丹參滴丸在I/R再灌注3小時后開始給藥，劑量為0.4和0.8g/kg，每24小時給藥一次，直到再灌注后第6天，白蛋白漏出量可通過檢測圖中兩個長方形框之間的熒光強(qiáng)度來確定?？梢钥吹剑瑹o論是0.4劑量還是0.8劑量，即使是發(fā)生心梗后才給藥，熒光亮度仍然不明顯，白蛋白的漏出相比兩個試驗組都獲得顯著的減少[4]。
保護(hù)心肌---減少心肌死亡
心肌細(xì)胞長什么樣看下圖，大部分是由肌原纖維構(gòu)成，其次是心肌細(xì)胞內(nèi)的線粒體，肌漿網(wǎng)等結(jié)構(gòu)。
肌原纖維在再灌注損傷中可被破壞，如圖中所見，肌原纖維的排列變得雜亂無章，線粒體也出現(xiàn)了崩解。
抗心肌細(xì)胞凋亡
除了通過改善心肌血流、減少白蛋白漏出來減少心肌的損傷，復(fù)方丹參滴丸還可以直接通過抑制凋亡蛋白的表達(dá)來抵抗心肌細(xì)胞的凋亡。在這里順便說一下細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死的差別，細(xì)胞壞死是指細(xì)胞在生理過程中的意外死亡，通常是由病理性因素所導(dǎo)致。細(xì)胞凋亡是指細(xì)胞在基因調(diào)控下的一種主動死亡過程，常常是單個細(xì)胞凋亡。簡單的說就是，細(xì)胞壞死是他殺，細(xì)胞凋亡是自殺。
Caspase-3，Bcl-2，Bax是重要的凋亡相關(guān)蛋白，它們的表達(dá)可以促進(jìn)細(xì)胞的凋亡進(jìn)程。I/R前提前0.1g/kg，0.4g/kg和0.8g/kg給予復(fù)方丹參滴丸，連續(xù)使用6天，結(jié)果顯示，三個劑量小組都有蛋白表達(dá)的減少，其中0.4和0.8兩個組對比I/R組有顯著差異，提示提前給藥并能連續(xù)用藥6天，劑量較小也可以產(chǎn)生抗凋亡的作用，繼續(xù)增大劑量可以獲得更好的抗凋亡效果！
2、減少氧化物對心肌細(xì)胞的損傷
活化氧ROS是I/R導(dǎo)致心肌損傷的另一個關(guān)鍵因素，一方面它可與心肌細(xì)胞DNA、細(xì)胞膜的脂質(zhì)和蛋白發(fā)生反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)的損傷，另一方面ROS還會導(dǎo)致心肌細(xì)胞的凋亡，除此之外，ROS的活化可加劇炎性反應(yīng)，導(dǎo)致進(jìn)一步增加心肌的損傷。因此，通過減少ROS來減輕I/R引起的心肌損傷是一個可供參考的臨床治療方法。試驗數(shù)據(jù)顯示，復(fù)方丹參滴丸有明顯的抗氧化損傷的作用。將ROS當(dāng)成隊長，NF-κB和P65就是隊長下面的兩個小兵，它們的氧化損傷行動要受隊長控制。隊長發(fā)號施令后，如果咱們把NF-κB和P65這兩個兵截住不讓執(zhí)行任務(wù)，那么就能控制ROS這個隊長的行動能力了。結(jié)果如下，三個劑量（0.1，0.4，0.8g/kg）的復(fù)方丹參滴丸I/R提前給藥6天都能顯著地減少了NF-κB和P65的表達(dá)[3]。
通過抗凋亡和抗氧化損傷，復(fù)方丹參滴丸可以在很大程度上改善心肌的損傷，圖中可見心梗發(fā)生前一次性大劑量給藥，0.4g/kg和0.8g/kg兩組都顯示出了較明顯的抗損傷能力，0.8g/kg小組尤其明顯，線粒體基本都保持完好，肌原纖維也沒有出現(xiàn)明顯的紊亂[2]。
改善預(yù)后---抑制心肌纖維化
心肌損傷導(dǎo)致了心肌微循環(huán)障礙和炎性反應(yīng)，之后又引起一系列級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致了心肌纖維化（MyocardialFibrosis，MF），纖維化的心肌就像失去了彈性的松緊帶，泵血?能力大大降低，MF與心律失常、心功能障礙甚至心臟性猝死密切相關(guān)。抑制心肌纖維化，有助于改善心臟功能，提高患者生存質(zhì)量。
如圖所示，藍(lán)色區(qū)域為纖維化的心肌，缺血再灌注后給予0.4和0.8g/kg兩個劑量的復(fù)方丹參滴丸，連續(xù)使用6天可顯著抑制心肌的纖維化，圖中看到的藍(lán)色區(qū)域明顯減少，甚至不可見[4]。這說明，復(fù)方丹參滴丸即使是在I/R后才給藥治療，只要足量（0.4g/kg和0.8g/kg），足夠用藥時間（6天）也同樣能減少心肌纖維化，減緩心衰的進(jìn)程，讓那些心梗后飽受心率失常、心功能障礙帶來的痛苦的患者看到更多的生活希望[4]。
考慮到試驗中用藥的時間和方法有所差異，在此給大家總結(jié)一下什么樣的用藥方法在臨床上可以有效改善急性心梗再通后造成的冠脈微循環(huán)障礙：
I. 正在服用復(fù)方丹參滴丸且超過6天的患者，如發(fā)生心梗風(fēng)險較高，可考慮將劑量適當(dāng)增加至普通劑量的1.2倍（12粒每次，3次/日）。
II. 沒有服用過復(fù)方丹參滴丸的患者，可考慮在介入治療/溶栓后立即給予普通劑量的1.2倍（12粒每次，3次/日），且至少連續(xù)服用6天。
復(fù)方丹參滴丸能有效地預(yù)防和治療冠脈阻塞導(dǎo)致的心絞痛、心梗等心臟疾病是大家眾所周知的，隨著缺血性心臟病的“太陽中心說”被大家更多的了解和認(rèn)同，復(fù)方丹參滴丸能有效改善冠脈微循環(huán)、拯救受損心肌、改善預(yù)后的作用也日漸清晰。
每一位專業(yè)的醫(yī)藥銷售代表都是專業(yè)醫(yī)藥領(lǐng)域和醫(yī)生之間的橋梁，為大家介紹的這些信息，希望能成為各位的有利工具，讓醫(yī)生對產(chǎn)品了解得更多，也能讓更多的患者因使用了復(fù)方丹參滴丸而提高了生存質(zhì)量。
參考文獻(xiàn)
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