近年，隨著螺旋CT技術(shù)的應用以及低劑量CT早期肺癌篩查研究結(jié)果的公布，健康體檢人群中胸部CT的檢查日益增多，肺磨玻璃密度結(jié)節(jié)(GGN)檢出率也逐年增加[1]。
GGN是一種特殊類型的肺部小結(jié)節(jié)，在高分辨CT(HRCT)肺窗上表現(xiàn)為圓形或卵圓形的云霧狀淡薄密度增高影，病灶內(nèi)支氣管血管紋理仍可辨認，縱隔窗上不可見或僅見病灶中的實性成分。依據(jù)縱隔窗是否可見到實性成分，GGN又分為純GGN(pGGN)和部分實性的GGN[2]。
我院健康體檢回顧性資料顯示2005至2013年胸部CT檢查例數(shù)從1 019例/年，增至26 108例/年，其中GGN檢出率約占1.19%，尤以單發(fā)pGGN居多(86%)。與部分實性GGN的高惡性比例(63%)需要積極手術(shù)切除不同[3]，絕大部分pGGN需要長期隨訪動態(tài)觀察病灶變化以明確病變性質(zhì)，但CT隨訪時間、隨訪間隔尚缺乏規(guī)范，如何隨訪體檢發(fā)現(xiàn)的性質(zhì)不明單發(fā)pGGN是健康管理所面臨一個新問題?，F(xiàn)就近年pGGN的國內(nèi)外研究結(jié)果綜述如下。
一、pGGN病理–影像相關(guān)性
1．持續(xù)存在的pGGN：
pGGN的病因多種多樣，理論上任何原因引起的肺泡和(或)細支氣管部分充填，在HRCT上均可表現(xiàn)為pGGN。絕大部分良性病變?nèi)绺腥尽⒀装Y或局灶出血等引起的pGGN在2～3個月內(nèi)吸收；超過3個月仍未吸收稱為持續(xù)存在的pGGN，其病理多為癌前病變和早期肺腺癌[4]。
不同的報道中，肺腺癌在持續(xù)存在pGGN中所占的比例差異較大，主要與研究納入的基礎(chǔ)病例不同有關(guān)[3,5]。目前為止，健康體檢人群中持續(xù)存在pGGN的惡性比例尚不清楚。
2．肺小腺癌新病理分類與持續(xù)存在pGGN的相關(guān)性：
多項研究證實細支氣管肺泡癌(BAC)與pGGN病理影像相關(guān)，尤其是肺小腺癌的Noguchi病理分類與GGN影像特征有較強的相關(guān)性[6,7]。Noguchi分類依據(jù)腫瘤生長方式的不同將肺小腺癌分為6個亞型[8]。Noguchi A型即BAC，腫瘤沿肺泡壁伏壁生長，在HRCT上主要表現(xiàn)為pGGN；Noguchi B型病理為BAC伴局灶肺泡結(jié)構(gòu)塌陷，在HRCT上多表現(xiàn)為pGGN，少數(shù)為部分實性GGN；Noguchi C型病理為BAC伴局灶纖維母細胞增殖，在HRCT上多表現(xiàn)為部分實性GGN，少部分為pGGN；Noguchi D～F型代表侵襲型腺癌，在HRCT上多為實性結(jié)節(jié)。
2011年國際肺癌研究協(xié)會/美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸學會(IASLC/ATS/ERS)提出了肺腺癌新分類[9]，廢除了BAC和混合型腺癌的術(shù)語，引入了原位癌、微侵襲性腺癌和侵襲性腺癌[10]。癌前病變不典型腺瘤樣增生(AAH)、原位癌以及微侵襲性腺癌、侵襲性腺癌在HRCT上均可表現(xiàn)為pGGN。
二、持續(xù)存在pGGN的良惡性鑒別
1．CT影像特征對良惡性鑒別的意義：
病灶大小是良惡性鑒別的重要因素。對101例手術(shù)切除的pGGN回顧性分析結(jié)果顯示，直徑>11 mm診斷侵襲性腺癌的敏感度為95.8%，特異度為46.8%[11]。對22項GGN研究進行的薈萃分析結(jié)果顯示，pGGN直徑≤10 mm，原位癌可能性為25%，腺癌可能性<5%；直徑>10 mm，原位癌可能性為40%，腺癌可能性為20%[12]。但值得注意的是，47%AAH病灶直徑可能≥10 mm，而14%BAC病灶直徑可能<10>13]。病灶的形態(tài)特點對鑒別良惡性的意義尚有爭議[14]。
有文獻報道邊緣分葉、空泡征的pGGN多在隨訪過程中增大，提示pGGN惡性可能性大[15]；但也有研究認為邊緣分葉、空泡征等形態(tài)特征在pGGN良惡性組間無顯著差異[5]。
CT值對鑒別良惡性的價值有待進一步驗證。對124例pGGN的回顧性分析顯示，51.6% pGGN在平均隨訪57個月時間內(nèi)病灶增大或出現(xiàn)實性成分；與病灶無變化組比較，兩組之間CT值有統(tǒng)計學差異[(–705.7±77.7)比(–602.9±90.7)HU，P<0.001]；以ct值>–670 HU為域值，預測病灶增大的敏感度和特異度分別為78.1%和80.0%[16]。
另有研究報道，以CT值–632 HU為臨界值鑒別AAH和原位癌的敏感度為79%，特異度為95%[17]。
2．正電子發(fā)射計算機掃描(PET)/CT檢查：
對表現(xiàn)為pGGN的肺腺癌，由于病變呈惰性生長，腫瘤細胞代謝不活躍，罕見淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移。因此PET/CT檢查對pGGN的良惡性鑒別及術(shù)前分期的價值有限[18,19,20]。有意思的是PET/CT檢查陽性的pGGN，標準攝取值(SUV)>0.8時預測病理為侵襲性腺癌敏感度為67%，特異度為89%[21]。
3．CT引導下經(jīng)皮穿刺活檢：
pGGN病灶通常較小，密度淡薄且邊緣模糊，CT引導下穿刺活檢存在較大的局限性，診斷敏感度較低，假陰性率較高，其中病灶直徑<10>22]。
此外，病灶穿刺活檢部位的少量出血即可能造成2次進針時定位困難。CT引導下穿刺活檢的病理與術(shù)后病理診斷的一致性較低，主要與穿刺活檢所獲得的組織標本較小，難以判斷是否存在間質(zhì)的侵襲有關(guān)[23]；目前只推薦用于不能耐受手術(shù)或不愿接受手術(shù)者[2,19]。
三、pGGN自然史及過度診斷的問題
pGGN的自然史尚不完全清楚。研究報道在長期隨訪中pGGN呈現(xiàn)4種狀態(tài)：穩(wěn)定不變、病灶增大、病灶的密度增高和病灶內(nèi)新出現(xiàn)實性成分；后3種改變通常反映腫瘤細胞增殖、侵襲以及纖維細胞的異常增殖，提示由AAH、原位癌或BAC發(fā)展為侵襲性腺癌的可能[24]。
在肺癌高危人群的篩查中，10%～20%的pGGN在隨訪中出現(xiàn)病灶增大、密度增高或新出現(xiàn)實性成分[15]。對手術(shù)切除的pGGN病例回顧性分析顯示，75%在術(shù)前隨訪過程中病灶增大，17%出現(xiàn)實性成分，而新出現(xiàn)實性成分的病灶中23%在進一步隨訪中實性成分繼續(xù)增大[25]。
除上述變化外，對26例手術(shù)切除的惡性pGGN回顧性分析顯示，在平均隨訪21個月時間內(nèi)42%病灶出現(xiàn)短暫縮小，主要發(fā)生在pGGN出現(xiàn)實性成分之前，推測其機制與腫瘤細胞侵襲引起的肺泡塌陷有關(guān)[26]。
病灶直徑是預測pGGN隨訪中出現(xiàn)變化的主要因素。文獻報道直徑≥10 mm，隨訪過程中pGGN發(fā)生變化的可能性為42.9%，而直徑5～7 mm出現(xiàn)變化的比例僅為5.7%[27]。除病灶直徑外，空泡征、邊緣分葉、肺癌病史也是pGGN在隨訪中可能出現(xiàn)變化的危險因素[28]。pGGN出現(xiàn)變化的時間進程尚不清楚，多數(shù)研究認為至少應隨訪3年，但在隨訪第2～5年間仍有10%～30%的pGGN存在發(fā)生變化可能[15,28,29]。
絕大多數(shù)惡性pGGN屬于惰性生長腫瘤，倍增時間50%～90%>400 d，20%～50%>800 d[10,28]。因此，過度診斷是pGGN診治過程中不可忽視的問題。文獻報道以倍增時間>400 d為過度診斷的標準，25%經(jīng)篩查發(fā)現(xiàn)的肺癌即使不治療也不會影響患者的生存期[30]。對在肺癌早期篩查研究中確診的69例Ⅰ期肺癌的回顧性分析結(jié)果顯示，pGGN過度診斷率為33%，遠高于實性小結(jié)節(jié)的4%和部分實性GGN的10%[31]。
最近一項研究對CT引導下針吸細胞學檢查懷疑早期腺癌的63例GGN患者進行了回顧性分析，其中47例患者進行了手術(shù)切除，16例患者隨訪觀察；在隨訪觀察組中，6例在病灶增大或出現(xiàn)實性成分后進行了手術(shù)切除，術(shù)后病理為侵襲性腺癌，但均未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)及遠處的轉(zhuǎn)移，10例在平均隨訪34個月后病灶無變化；生存期和病死率在隨訪觀察組和手術(shù)切除組間無顯著差異[32]。pGGN的過度診斷支持應對其進行長期隨訪管理，而手術(shù)適應證、手術(shù)時機選擇需要更多前瞻性研究。
四、健康體檢人群CT檢查發(fā)現(xiàn)單發(fā)pGGN的隨訪建議
1．CT隨訪掃描的技術(shù)要求：
由于pGGN病灶小、密度低，與實性小結(jié)節(jié)CT檢查技術(shù)的要求不同。CT掃描管電流降低可顯著影響圖像質(zhì)量，不能很好顯示GGN內(nèi)部特征或者出現(xiàn)漏診；層厚過大時部分容積效應可使實性結(jié)節(jié)甚至鈣化結(jié)節(jié)形成類似GGN的影像表現(xiàn)。研究報道層厚5 mm，管電流為21、45 mA時，GGN漏診率分別為39.5%和25.8%[33]。
此外，射線累計輻射量也是長期CT隨訪必須重視的問題[34]。目前多建議GGN隨訪CT層厚≤2.5 mm，管電流200～400 mA[24,25,26]。為減少長期CT隨訪的輻射劑量，有研究推薦用80 mA管電流的低劑量CT，病灶局部采用薄層掃描(1 mm)[1]。
2．健康體檢人群單發(fā)pGGN的隨訪管理：
多項研究基于肺癌高危人群篩查的研究結(jié)果提出了GGN管理的建議[2,19,35]。Fleischner胸部影像協(xié)會建議直徑<5 mm的pggn病灶無需隨訪；直徑≥5="" mm者在首次發(fā)現(xiàn)后3個月復查，如持續(xù)存在，每年1次低劑量ct(層厚≤1="">2]。
Lee等[35]建議持續(xù)存在的pGGN直徑<5 mm者，由于病理多為aah，倍增時間遠長于原位癌、侵襲性腺癌，推薦每2年1次ct隨訪；直徑5～10="" mm者，每年1次ct隨訪；直徑="">10 mm者，可能存在間質(zhì)浸潤的成分并最終發(fā)展為侵襲性腺癌，建議每3～6個月復查；直徑>16.4 mm者，病理可能為侵襲性腺癌；建議直徑>15 mm持續(xù)存在的pGGN應考慮手術(shù)切除。目前，解放軍總醫(yī)院健康管理研究院對于體檢首次發(fā)現(xiàn)的單發(fā)pGGN病灶CT的隨訪建議見圖1。
圖1 健康體檢人群單發(fā)純pGGN的隨訪管理圖
持續(xù)存在pGGN的隨訪管理是肺癌早診、早治的重要內(nèi)容。健康體檢發(fā)現(xiàn)的pGGN最佳CT隨訪時間、時間間隔、手術(shù)時機及過度診斷問題仍有待更多的研究進一步探討。目前pGGN的隨訪建議主要基于肺癌高危人群低劑量CT篩查的研究結(jié)果，其作用也有待進一步驗證。
-------------------
----------------------
