原創(chuàng) 藥明康德 藥明康德 2022-08-01 07:30 發(fā)表于美國

說起膠原蛋白，或許人們最先想到的是超市貨架上琳瑯滿目的膠原蛋白保健品，事實上I型膠原蛋白是人體內(nèi)含量最為豐富的蛋白質(zhì)之一，廣泛存在于骨骼、肌腱和皮膚組織中。關(guān)于膠原蛋白補充劑在改善皮膚和關(guān)節(jié)健康中的作用仍舊充滿爭議，現(xiàn)在，科學家發(fā)現(xiàn)比起作為功效不明的保健品，膠原蛋白可能有一個更大的用處：抗擊癌癥。最近發(fā)表在Cancer Cell的一篇研究發(fā)現(xiàn)癌細胞通過產(chǎn)生特異性結(jié)構(gòu)的膠原蛋白，保護其免于機體免疫反應(yīng)的傷害，而靶向破壞這種特定結(jié)構(gòu)的膠原蛋白可以減少癌細胞增殖、提高免疫治療的效力。

膠原蛋白作為細胞外基質(zhì)的一部分，一般情況下它由兩條α1鏈和一條α2鏈組裝形成三螺旋蛋白結(jié)構(gòu)。然而，在研究人類胰腺癌細胞系時，研究人員發(fā)現(xiàn)這些癌細胞僅表達了編碼α1鏈的基因（COL1a1），而相比之下膠原蛋白的“生產(chǎn)大戶”成纖維細胞則可以同時表達這兩種基因。進一步的分析發(fā)現(xiàn)，癌細胞通過表觀遺傳調(diào)控手段，使編碼α2鏈的基因（COL1a2）發(fā)生超甲基化來實現(xiàn)基因沉默，以此產(chǎn)生由三個α1鏈組成的癌癥特異性膠原蛋白“同源三聚體”結(jié)構(gòu)。

為探明這一特殊的蛋白結(jié)構(gòu)對于癌細胞生存和增殖的意義，研究人員構(gòu)建了COL1a1特異性敲除的胰腺癌小鼠模型，這種小鼠體內(nèi)癌細胞的COL1a1基因處于沉默狀態(tài)，故而癌細胞無法產(chǎn)生具有α1同源三聚體結(jié)構(gòu)的膠原蛋白。這種癌癥特異性α1同源三聚體結(jié)構(gòu)的缺失顯著減少了癌細胞增殖并引發(fā)了癌癥微生物組的重編程。這些變化削弱了腫瘤免疫抑制作用，并伴隨著T細胞浸潤增加以及癌細胞數(shù)量的減少。不僅如此，COL1a1敲除小鼠對于抗PD-1療法的應(yīng)答明顯增強，這些發(fā)現(xiàn)提示，由三個α1鏈組成的膠原蛋白同源三聚體結(jié)構(gòu)對于維持癌細胞增殖和免疫抑制作用至關(guān)重要，靶向破壞這種“同源三聚體”結(jié)構(gòu)膠原蛋白可以顯著提升免疫療法的抗癌效力。

為什么破壞癌癥細胞膠原蛋白的結(jié)構(gòu)就能有如此威力？研究者發(fā)現(xiàn)癌癥微生物組便是其中的關(guān)鍵一環(huán)。在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)盡管α1三聚體結(jié)構(gòu)的缺失可以減弱腫瘤微環(huán)境的免疫抑制作用、增加T細胞水平，但如果使用抗生素來破壞腫瘤微生物組的結(jié)構(gòu)則可以完全逆轉(zhuǎn)這些變化，這表明癌癥特異性的膠原蛋白通過影響腫瘤微生物組的重編程來促進癌癥進展。這些發(fā)現(xiàn)為細胞外基質(zhì)如何直接影響腫瘤微生物組提供了早期研究證據(jù)，同時也幫助研究者了解癌細胞是如何針對免疫系統(tǒng)或免疫治療產(chǎn)生適應(yīng)性免疫抵抗。

此外，研究者通過進一步的研究闡明了這些現(xiàn)象背后的分子機制：癌癥特異性膠原蛋白的缺失增加了趨化因子CXCL16的水平以吸引T細胞植入腫瘤微環(huán)境中，同時降低了吸引骨髓來源抑制性細胞的CXCL5表達。這些變化重塑了腫瘤微環(huán)境的免疫格局，打破了腫瘤免疫抑制狀態(tài)，讓后續(xù)的免疫治療得以大展身手。α1同源三聚體結(jié)構(gòu)型膠原蛋白的缺失也增加了細胞外基質(zhì)中正常結(jié)構(gòu)膠原蛋白的數(shù)量，正如Kalluri的實驗室的前期工作所示，這些正常結(jié)構(gòu)膠原蛋白對于腫瘤進展起著抑制作用[2]。不僅如此，本研究還發(fā)現(xiàn)了整合素α3（integrinα3）與同源三聚體結(jié)構(gòu)型膠原蛋白在促進癌癥進展過程中的協(xié)同作用，具有α1三聚體結(jié)構(gòu)的膠原蛋白分子通過與細胞表面的整合素α3蛋白相結(jié)合來發(fā)揮對下游信號通路的調(diào)控作用，利用siRNA抑制整合素α3的表達后觀察到腫瘤組織中T細胞浸潤增加、胰腺癌小鼠的生存期延長。這些結(jié)果表明靶向整合素α3和α1同源三聚體結(jié)構(gòu)型膠原蛋白之間的相互作用對于遏制胰腺癌進展、改善腫瘤免疫療法中T細胞抑制狀況有著巨大的治療潛力。

綜上所述，本研究為了解癌癥免疫抑制提供了新的切入點。α1同源三聚體結(jié)構(gòu)是癌細胞中的促癌特征，其通過改變了炎癥因子相關(guān)信號通路和腫瘤微生物組繼而重塑了腫瘤微環(huán)境的免疫特征，增強對免疫治療的應(yīng)答。雖然這篇研究僅針對胰腺癌進行了探究，但本文的通訊作者Raghu Kalluri博士指出，這種同源三聚體的膠原蛋白結(jié)構(gòu)也在其他類型的癌癥中出現(xiàn)，包括肺癌和結(jié)腸癌，表明該蛋白結(jié)構(gòu)背后的潛在促癌機制對于癌癥治療或許具有廣泛的意義。

“健康人體中沒有其他細胞可以制造這種獨特結(jié)構(gòu)的膠原蛋白，因此針對該蛋白開發(fā)高度特異性的療法具有巨大的治療潛力，可以改善患者對腫瘤治療的反應(yīng)，”Kalluri博士在新聞稿中表示，“從許多方面來說，這既是一項基礎(chǔ)性研究，也是基礎(chǔ)科學如何揭示未來可能會使患者受益的重大發(fā)現(xiàn)的一個典型例子?！?/p>

參考資料：

[1] Chen, Yang et al. “Oncogenic collagen I homotrimers from cancer cells bind to α3β1 integrin and impact tumor microbiome and immunity to promote pancreatic cancer.” Cancer cell, S1535-6108(22)00275-6. 13 Jul. 2022, doi:10.1016/j.ccell.2022.06.011

[2] Chen, Yang et al. “Type I collagen deletion in αSMA+ myofibroblasts augments immune suppression and accelerates progression of pancreatic cancer.” Cancer cell vol. 39,4 (2021): 548-565.e6. doi:10.1016/j.ccell.2021.02.007

[3] Cancer cells make unique form of collagen, protecting them from immune response， Retrieved July 27th, 2022, from https://www.mdanderson.org/newsroom/cancer-cells-make-unique-collagen-protect-themselves.h00-159541323.html

[4] Beyond skin supplements: Collagen could be the next target for cancer therapies, Retrieved July 27th, 2022, from https://www.fiercebiotech.com/research/beyond-skin-supplements-collagen-could-be-next-target-cancer-therapies