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兩種藥應(yīng)用時(shí)有何區(qū)別？
痛風(fēng)是血尿酸過高而沉積在關(guān)節(jié)、組織中而造成多種損害的一組疾病，嚴(yán)重者可并發(fā)心血管疾病、腎功能衰竭，最終可能危及生命。其急性期發(fā)作的特征是關(guān)節(jié)發(fā)熱紅腫、疼痛，此時(shí)，選擇正確的藥物控制病情、緩解患者的疼痛感是至關(guān)重要的。《痛風(fēng)基層合理用藥指南（2021）》中提到，在痛風(fēng)急性發(fā)作期，秋水仙堿或非甾體抗炎藥（NSAIDs）是急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的一線治療藥物。那么，這兩種藥有何區(qū)別呢？筆者整理如下，供參考。2016年《中國痛風(fēng)診療指南》中提到，在痛風(fēng)急性發(fā)作期時(shí)推薦首選NSAIDs緩解癥狀，對(duì)NSAIDs有禁忌的患者，建議單獨(dú)使用低劑量秋水仙堿。而最近的《痛風(fēng)基層合理用藥指南（2021）》及《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》中均未提及二者中首選誰，而是將二者都作為抗炎鎮(zhèn)痛的一線藥物。其中，NASIDs選用應(yīng)結(jié)合患者個(gè)體情況，但在預(yù)防患者降尿酸初期的痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，則推薦首選小劑量（0.5~1mg）秋水仙堿。對(duì)不耐受秋水仙堿的患者，國內(nèi)外指南均推薦使用小劑量NSAIDs作為二線藥物（不超過常規(guī)劑量的50%）。能夠與粒細(xì)胞微管蛋白結(jié)合，從而阻礙粒細(xì)胞的具體活動(dòng)，抑制住粒細(xì)胞浸潤。秋水仙堿是第一個(gè)用于痛風(fēng)抗炎鎮(zhèn)痛治療的藥物，目前仍是痛風(fēng)急性發(fā)作的一線用藥，對(duì)其他原因引起的關(guān)節(jié)疼痛無效。它不影響尿酸鹽的生成、溶解及排泄，因而也無降血尿酸作用。其最宜在痛風(fēng)急性發(fā)作12h內(nèi)開始用藥，超過36h療效明顯下降。通常，秋水仙堿在口服后12~24h起效，90%的患者在服藥24~48h疼痛消失，療效持續(xù)48~72h。研究顯示，高劑量（4.8～6.0mg/d）和低劑量（1.5～1.8mg/d）在有效性方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在安全性方面，低劑量不良反應(yīng)發(fā)生率更低。因此指南推薦在痛風(fēng)急性發(fā)作期時(shí)，秋水仙堿首劑1mg，1h后追加0.5mg，12h后改為0.5mg qd或bid，連續(xù)用藥至痛風(fēng)急性癥狀完全緩解。值得注意的是：有臨床醫(yī)師交代痛風(fēng)患者“秋水仙堿每1~2h服用0.5~1mg（1~2片）”，實(shí)際上他錯(cuò)過了說明書上很重要的一句話“24h內(nèi)不宜超過6mg（12片）”。如若患者按醫(yī)囑服藥，則很可能超劑量用藥，導(dǎo)致出現(xiàn)秋水仙堿中毒。秋水仙堿是細(xì)胞有絲分裂毒素，毒性大，治療劑量與中毒劑量接近，超劑量攝入即可引起嚴(yán)重毒性反應(yīng)，導(dǎo)致人體多臟器功能損害，死亡率較高。若患者為老年人，或患者存在腎功能、排泄功能下降，則更容易造成蓄積中毒。秋水仙堿又經(jīng)肝腸循環(huán)解毒，肝功能不全時(shí)解毒能力下降，亦使毒性進(jìn)一步加重。胃腸道反應(yīng)是秋水仙堿嚴(yán)重中毒的前驅(qū)癥狀，多發(fā)生在用藥后2h內(nèi)；用藥后24~72h內(nèi)，則易出現(xiàn)多器官功能衰竭；用藥1周后，幸存患者多器官損傷開始恢復(fù)。秋水仙堿中毒目前尚無特效解毒藥及有效治療方法，僅限于保守治療。秋水仙堿有引起急性腎損傷的報(bào)道，其經(jīng)膽汁和腎臟（10%~20%）排泄，肝病患者經(jīng)腎臟排泄增加，重度腎功能減退時(shí)半衰期延長2~3倍。秋水仙堿不能通過透析清除，可增加患者肌肉~神經(jīng)毒性。因此，秋水仙堿使用期間需定期監(jiān)測(cè)腎功能變化，且根據(jù)腎小球?yàn)V過率（GFR）調(diào)整劑量。目前，各指南對(duì)腎功能不全患者秋水仙堿劑量調(diào)整方案意見不一，如：- 《痛風(fēng)基層合理用藥指南（2021）》推薦腎功能不全者酌情減量或延長給藥間隔，GFR<10ml/min/1.73m2或透析患者禁用；
- 《中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實(shí)踐指南（2017版）》推薦對(duì)于慢性腎臟病（CKD）非透析患者GFR≥10ml/min/1.73m2時(shí)無需減量，GFR<10ml/min/1.73m2減量50%，血液透析和腹膜透析患者，推薦劑量為腎功能正?；颊叩?0%。
腹痛、腹瀉、嘔吐及食欲不振為常見的早期不良反應(yīng)，發(fā)生率可達(dá)80%，嚴(yán)重者可導(dǎo)致脫水或電解質(zhì)紊亂。長期服用者可出現(xiàn)嚴(yán)重的出血性胃腸炎或吸收不良綜合征。骨髓抑制、肌肉和周圍神經(jīng)病變（多見于因預(yù)防痛風(fēng)而長期服用者和輕度腎功能不全者）、脫發(fā)等。該藥可抑制細(xì)胞的正常分裂，對(duì)胎兒有致畸作用，因此禁用于妊娠及哺乳期婦女，且女性在服藥及停藥以后數(shù)周內(nèi)不能懷孕。骨髓增生低下及腎功能不全者，胃腸道疾患者慎用。- 作用機(jī)制：抑制COX活性，減少前列腺素合成，從而達(dá)到抗炎鎮(zhèn)痛作用。
NSAIDs也是痛風(fēng)急性發(fā)作期一線用藥，建議早期足量服用。首選起效快、胃腸道不良反應(yīng)少的藥物。對(duì)于有消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，建議優(yōu)先選擇COX-2抑制劑。研究顯示，COX-2抑制劑（依托考昔）治療2~5d時(shí)疼痛緩解程度與非選擇性COX-2抑制劑（吲哚美辛和雙氯芬酸）相當(dāng)，但胃腸道不良反應(yīng)和頭暈的發(fā)生率明顯更低。對(duì)于長期服用小劑量阿司匹林的痛風(fēng)患者，建議優(yōu)先考慮COX-2抑制劑（塞來昔布）與阿司匹林聯(lián)用。對(duì)于NSAIDs的選擇應(yīng)基于患者的個(gè)體化因素。在預(yù)防痛風(fēng)患者降尿酸初期痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，對(duì)于不能耐受秋水仙堿患者，可選擇小劑量NSAIDs（不超過常規(guī)劑量的50%），至少維持3~6個(gè)月，如小劑量NSAIDs萘普生250mg bid、吲哚美辛50mg bid可明顯降低痛風(fēng)發(fā)作頻率?；谧钚碌挠行?、安全性等證據(jù)，指南推薦NASIDs中首選COX-2抑制劑預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作。所有NSAIDs均可能導(dǎo)致腎臟缺血，誘發(fā)或加重急慢性腎功能不全。因此，《中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實(shí)踐指南（2017版）》中不推薦首選NSAIDs治療CKD非透析患者急性痛風(fēng)發(fā)作，因其也可能增加CKD患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。目前，推薦對(duì)于GFR<60ml/min/1.73m2的急性痛風(fēng)患者，避免長期或大劑量使用，GFR<30ml/min/1.73m2時(shí)則禁用。常見上腹痛、厭食、惡心、嘔吐等，偶見上消化道潰瘍或出血等。根據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)資料，長期服用NSAIDs的患者中約有25%會(huì)出現(xiàn)消化道潰瘍。因此，對(duì)于存在胃腸道損害高危因素的患者，可選用選擇性COX-2抑制劑或者使用非選擇性COX抑制劑聯(lián)合米索前列醇或質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行防治。無論選用哪一類NSAIDs藥物（不包括小劑量阿司匹林）都可能提高患者的心血管不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。美國食品和藥物管理局于2015年對(duì)NSAIDs藥物心血管風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估后，對(duì)所有處方類NSAIDs提出了在說明書中加入有關(guān)心血管風(fēng)險(xiǎn)提示的要求。荼普生是引發(fā)心血管不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)最低的NSAIDs，布洛芬≤1200mg/d和塞來昔布≤200mg相對(duì)較低，而吲哚美辛、雙氯芬酸等心血管風(fēng)險(xiǎn)則較高。對(duì)于需長期服用小劑量阿司匹林的患者，可選擇心血管風(fēng)險(xiǎn)低但會(huì)與阿司匹林產(chǎn)生相互作用的藥物，如荼普生。若選用荼普生，患者應(yīng)在口服阿司匹林后間隔2小時(shí)再使用荼普生。還可選擇心血管風(fēng)險(xiǎn)較低且與阿司匹林之間相互作用小的NSAIDs，例如塞來昔布，從國內(nèi)藥物供應(yīng)實(shí)際情況等考慮，使用塞來昔布是最佳方案。國內(nèi)有文獻(xiàn)對(duì)NSAIDs藥物的胃腸道和心血管風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行了匯總，見表2。表2 NSAIDs藥物的胃腸道和心血管風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)及與抗凝藥的相互作用[1]《痛風(fēng)基層合理用藥指南（2021年）》.[2]《中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實(shí)踐指南（2017版）》.[3]《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》.[4]《痛風(fēng)診療規(guī)范（2020年）》.[5]張伊莉等.急性秋水仙堿中毒 3 例報(bào)告［J］.中國職業(yè)醫(yī)學(xué)，2019 ，46 （2）：203~207.[6]蘇甦，李曉玲.長期口服非甾體抗炎藥患者的胃腸道和心血管不良反應(yīng)防治策略［J］.臨床藥物治療雜志，2017，15（2）:7~11.[7]楊艷.長期口服非甾體抗炎藥患者的胃腸道和心血管不良反應(yīng)防治策略研究［J］.臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志，2019，6（18）:197.[8]Lanas A， Benito P， Alonso J， et al. Safe prescription recommendations for non steroidal anti~inflammatory drugs: consensus document ellaborated by nominated experts of three scientific associations （SER~SEC~AEG）[J]. Reumatol Clin， 2014， 10（2）: 68~84.本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕免疫頻道
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