抗磷脂綜合征與妊娠
宋晗 季蘭嵐 周應(yīng)芳 孫笑
作者單位：100034 北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科（宋晗、周應(yīng)芳、孫笑），風(fēng)濕免疫科（季蘭嵐）
通信作者：孫笑，Email：sunxiao771228@126.com
抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一種非炎癥性自身免疫病，臨床上可見動靜脈血栓形成，病態(tài)妊娠（早孕期流產(chǎn)和中晚孕期死胎）和血小板減少等表現(xiàn)。APS患者血清中存在抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，aPL），可表現(xiàn)為上述一個或多個癥狀[1]。APS合并妊娠時，發(fā)生動靜脈血栓、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)，以及合并子癇前期和胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）的概率均明顯升高，威脅母兒健康。
APS的發(fā)病率缺乏大規(guī)模研究的報道。APS多發(fā)于女性，女性和男性的患病率之比約為5∶1[2]。一項大型回顧性研究表明，在發(fā)生妊娠丟失、但無自身免疫病史的患者中，aPL陽性率約為9%[3]。近年來，對于有產(chǎn)科表現(xiàn)（分類標(biāo)準(zhǔn)中“病態(tài)妊娠”表現(xiàn)，見表1）的APS孕婦，臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用小劑量阿司匹林和低分子量肝素的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案[4]，同時對APS孕婦予以嚴(yán)密監(jiān)測，一定程度上改善了妊娠結(jié)局?，F(xiàn)將APS合并妊娠對母兒的影響及疾病的診斷和孕期管理綜述如下，以加深臨床對APS合并妊娠的認(rèn)識，改善母兒結(jié)局。
一、aPL與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系
aPL包括狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，aCL）和抗β2-糖蛋白1（β2 glycoprotein 1，β2-GP1）抗體。PROMISSE研究（Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Antiphospholipid Antibody Syndrome and Systemic Lupus Erythematosus study）是一項多中心前瞻性觀察性研究。研究人員參照1999年札幌APS分類標(biāo)準(zhǔn)[5]（與目前采用的悉尼分類標(biāo)準(zhǔn)[6]相比，未納入抗β2-GP1抗體，aPL復(fù)查間隔時間減少為6周），選取共188例＞孕12周的aPL陽性孕婦，并選擇健康女性作為對照組，研究發(fā)現(xiàn)，在3種aPL中，LA對預(yù)測不良妊娠結(jié)局的作用較強(qiáng)，而aCL和抗β2-GP1抗體與不良妊娠結(jié)局無明顯關(guān)聯(lián)；且3種aPL同時陽性者與僅有LA陽性的患者相比，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[7-8]。研究發(fā)現(xiàn)，APS孕婦的不良妊娠結(jié)局（包括孕12周以后的胎死宮內(nèi)、新生兒死亡、孕36周之前因子癇前期或胎盤功能不全所致的早產(chǎn)、胎兒體重＜正常胎兒平均體重第5百分位的小于胎齡兒）主要發(fā)生在中孕期[8]。但也有研究表明，只有3種aPL同時陽性才是發(fā)生不良妊娠結(jié)局的高危因素[9-10]。來源于歐洲妊娠APS注冊研究（Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Antiphospholipid Antibody Syndrome and Systemic Lupus Erythematosus study，EUROAPS）的一項包含了247例病例的研究則發(fā)現(xiàn)，單純LA陽性以及3種aPL同時陽性，均與不良妊娠結(jié)局相關(guān)[11]。既往發(fā)生血管栓塞而診斷APS者，與既往有產(chǎn)科表現(xiàn)而診斷者相比，本次妊娠不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率相似[12]。
關(guān)于3種aPL分別與APS各項臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系，尚無明確結(jié)論。目前的研究在入組標(biāo)準(zhǔn)、是否重復(fù)檢測以及aPL陽性標(biāo)準(zhǔn)等方面差異較大，存在一些互相矛盾的研究結(jié)果。因此，有待大規(guī)模、符合悉尼標(biāo)準(zhǔn)（包含分類標(biāo)準(zhǔn)中全部3種aPL、間隔12周以上重復(fù)檢測）[6]的研究，以明確aPL的陽性率及其意義。
二、APS合并妊娠對母體的影響
1.動靜脈血栓形成：動靜脈血栓形成是APS的最常見的、最具特征性的表現(xiàn)。靜脈血栓形成（venous thromboembolism，VTE）比動脈血栓形成更為常見[13]。其中深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）是APS最為常見的臨床表現(xiàn)[2]。DVT多發(fā)生于下肢深靜脈，常有患肢腫脹、疼痛和皮溫升高等臨床表現(xiàn)。孕期發(fā)生血栓栓塞或DVT的患者，其aPL陽性率明顯高于孕期未發(fā)生血栓栓塞或DVT的對照組孕婦[14-15]。研究表明，APS孕婦發(fā)生血栓的首要危險因素為LA陽性，其陽性和陰性預(yù)測值分別為30%和100%；既往血栓事件史是APS孕婦發(fā)生血栓的另一個危險因素，其陽性和陰性預(yù)測值分別為33%和90%[16]。美國胸內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians）針對孕期發(fā)生的VTE所提出的循證醫(yī)學(xué)推薦意見包括：（1）推薦使用低分子量肝素，而不是用普通肝素預(yù)防VTE；（2）孕期發(fā)生急性VTE者，推薦使用治療量低分子量肝素，而不是治療量普通肝素或華法林；（3）孕期使用溶栓治療可能對母體或胎兒造成不良影響，且目前相關(guān)報道很少，故僅在母體發(fā)生致命的血栓形成時，才考慮使用溶栓治療[17]。
2.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)：與APS相關(guān)的妊娠丟失多發(fā)生在早孕期，可能與血栓形成以及aPL直接作用于胎盤滋養(yǎng)層等因素有關(guān)[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，APS患者早期妊娠丟失率（early fetal loss，指孕10周前發(fā)生的妊娠丟失）為35.4%[2]。一些研究表明，近20%的復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者的aPL呈陽性[19]。有觀察性研究表明，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者與無復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史的女性相比，aPL陽性率明顯升高[20-24]。對早期流產(chǎn)患者，已有多項研究表明，普通肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林可提高活產(chǎn)率，而低分子量肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林的標(biāo)準(zhǔn)化治療效果尚不明確[4]。Laskin等[25]進(jìn)行的隨機(jī)對照研究表明，與單獨(dú)使用小劑量阿司匹林相比較，低分子量肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林并不能提高活產(chǎn)率。Ziakas等[18]和Empson等[26]的研究也表明，普通肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林可明顯提高活產(chǎn)率，但低分子量肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林并不能提高活產(chǎn)率。Mak等[27]發(fā)表的一項meta分析表明，與單用小劑量阿司匹林相比，普通肝素或低分子量肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林均可以明顯提高活產(chǎn)率。
3.子癇前期：有研究表明，APS孕婦的子癇前期發(fā)生率為9.5%[2]。aPL陽性是子癇前期的高危因素[28]。11%~17%的子癇前期患者aPL陽性[29]。Marchetti等[30] 進(jìn)行的病例對照研究納入了199例輕度子癇前期患者、143例重度子癇前期患者和對照組195例，研究對象均無APS病史。在產(chǎn)后6個月觀察發(fā)現(xiàn)，輕度子癇前期與aPL無明顯相關(guān)，而重度子癇前期與IgG型抗β2-GP1抗體相關(guān)。
溶血、肝酶升高和血小板減少（hemolysis，elevated liver enzymes and low platelet，HELLP）綜合征以溶血、肝酶水平升高及低血小板計數(shù)為特點(diǎn)[31]。aPL陽性或APS患者的HELLP綜合征發(fā)病率明顯升高，且多發(fā)生于中晚孕期，妊娠結(jié)局相對較差，活產(chǎn)率僅為39.2%~50%[32-33]，其中31.4%發(fā)生胎死宮內(nèi)，7.8%發(fā)生新生兒死亡，早產(chǎn)率為21.6%[33]?；颊呔凶杂X癥狀，以惡心、嘔吐及上腹部疼痛最為常見。
目前關(guān)于APS相關(guān)子癇前期的治療效果的研究較少[4]。Mak等[27]進(jìn)行的一項meta分析表明，與單獨(dú)應(yīng)用小劑量阿司匹林相比，小劑量阿司匹林聯(lián)合普通肝素或低分子量肝素有降低子癇前期發(fā)生率的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。關(guān)于APS相關(guān)HELLP綜合征的治療，尚無明確的治療推薦[33]。一項納入了16例APS相關(guān)HELLP綜合征病例的回顧性研究中，6例患者在發(fā)生HELLP綜合征之后3~6年，共發(fā)生了7次妊娠，均使用至少包括低分子量肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林在內(nèi)的治療。結(jié)果6例次活產(chǎn)（其中1例次在孕33周發(fā)生HELLP綜合征，活產(chǎn)），另1例次在接受胚胎移植術(shù)后15 d流產(chǎn)。
4.災(zāi)難性APS（catastrophic APS，CAPS）：CAPS是APS快速進(jìn)展的狀態(tài)，可導(dǎo)致多器官功能衰竭。CAPS有以下表現(xiàn)：（1）短時間發(fā)生的多器官受累；（2）組織學(xué)證實的多器官小血管閉塞；（3）實驗室檢查證實存在aPL[34]。CAPS是APS罕見但威脅生命的狀態(tài)，其發(fā)生率＜1%[35]。CAPS的誘發(fā)因素包括感染、外傷、手術(shù)、停用抗凝藥物、惡性腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡“點(diǎn)火效應(yīng)”（“flare”，指疾病活動度增加，出現(xiàn)1個或多個器官系統(tǒng)新發(fā)或加重的臨床表現(xiàn)，或?qū)嶒炇覚z查異常）[36]以及妊娠（剖宮產(chǎn)術(shù)后或胎兒丟失）等。約6%的CAPS發(fā)生在孕期及產(chǎn)后[37]。孕期及產(chǎn)后發(fā)生CAPS的患者與其他時間發(fā)生的患者相比，既往流產(chǎn)發(fā)生率更高（60%與17%）[35]。孕期CAPS最常受累的器官為皮膚（皮膚壞死、紫癜、裂片形出血、手足紅斑）、肝臟、腎臟（50%的患者需要透析）、心臟（50%的患者出現(xiàn)重度心功能不全）和神經(jīng)系統(tǒng)（驚厥、腦卒中和昏迷）[38]。
CAPS是孕期APS患者少見的并發(fā)癥。目前的研究多為病例報道或小規(guī)模的回顧性研究。Gómez-Puerta等[35]總結(jié)了15例孕期及產(chǎn)后CAPS的病例，其中8例合并HELLP綜合征，母體病死率達(dá)46%，胎兒、新生兒病死率達(dá)7/13，6/15在CAPS發(fā)生前接受了低分子量肝素治療。Hanouna等[38]回顧性分析了13例孕期及產(chǎn)后CAPS病例，其中12例合并HELLP綜合征，均發(fā)生于終止妊娠后；無母體死亡病例，胎兒和新生兒病死率為7/14（其中1例患者為雙胎妊娠），10/13的孕婦在發(fā)生HELLP綜合征前接受了包括大劑量低分子量肝素在內(nèi)的治療。HELLP綜合征發(fā)生后施行的緊急剖宮產(chǎn)常成為CAPS的誘因。發(fā)生HELLP綜合征的APS孕婦是CAPS的高危人群，需在產(chǎn)后密切觀察[35,38]。
對于懷疑CAPS的患者，應(yīng)立即積極采取全方面治療，包括抗凝治療、糖皮質(zhì)激素、血漿置換和靜脈用丙種球蛋白等[39]。而對于CAPS合并妊娠的患者，即使因HELLP綜合征而發(fā)生血小板減少，亦應(yīng)在產(chǎn)后早期恢復(fù)抗凝藥物治療[38]。
三、APS合并妊娠對胎兒的影響
1.胎兒娩出前死亡：包括晚期妊娠丟失（late fetal loss）、死胎（fetal death）和死產(chǎn)（stillbirth）等。有研究發(fā)現(xiàn)，APS孕婦孕10周后晚期妊娠丟失發(fā)生率為16.9%[2]。Ziakas等[18]進(jìn)行的meta分析表明，普通肝素或低分子量肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林均不能降低晚期妊娠丟失的發(fā)生率。通過普通肝素或低分子量肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林的治療可以將APS的活產(chǎn)率提高到70%以上[4]。
2.胎盤功能不良—FGR：APS分類標(biāo)準(zhǔn)中定義了胎盤功能不良，包括異常或不穩(wěn)定的胎心監(jiān)護(hù)圖形、異常的多普勒流量速度波形、羊水過少、出生體重在同胎齡兒平均體重的第10個百分位數(shù)以下等。但從臨床實踐角度來看，目前的研究僅限于FGR[40]，其他胎盤功能不良的表現(xiàn)多為孕期輔助檢查異常。APS孕婦FGR的發(fā)生率為15%~30%，但現(xiàn)有的研究尚不能明確aPL與FGR之間的聯(lián)系[29]。
待續(xù)。。。
