本文原載于《中華普通外科雜志》 2015年第10期
乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一。在我國(guó)乳腺癌發(fā)病率已躍居女性惡性腫瘤的首位。迄今為止，腋窩淋巴結(jié)清掃(axillary lymph node dissection，ALND)是臨床腋窩淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者手術(shù)治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但術(shù)中損傷上肢引流至腋窩的淋巴管道系統(tǒng)也是引起術(shù)后上肢水腫的主要原因[1]。近年來，腋窩反向淋巴制圖(axillay reverse lymphatic mapping，ARM)技術(shù)成為預(yù)防乳腺癌術(shù)后上肢水腫的研究熱點(diǎn)，可望為乳腺癌患者帶來福音。
早在2007年，Suami等[2]便通過對(duì)新鮮尸體的試驗(yàn)證實(shí)，所有上肢的淋巴管都匯入腋窩的一個(gè)主要的淋巴結(jié)；同年，Hama等[3]在小鼠模型試驗(yàn)中通過雙色熒光光譜淋巴造影證實(shí)乳腺和上肢屬于兩組不同的淋巴引流通路，從而為ARM技術(shù)提供了理論基礎(chǔ)。而后，Thompson等[4]和Nos等[5]首次提出ARM概念，Nos在ALND和(或)前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)活檢中用藍(lán)色染料和同位素示蹤劑分別顯示乳腺和上肢淋巴管，發(fā)現(xiàn)收集上肢淋巴回流的關(guān)鍵淋巴結(jié)位于腋窩的外側(cè)，靠近腋靜脈，并且大多位于第二肋肩背神經(jīng)的上方；而Thompson等對(duì)術(shù)中保留了ARM淋巴結(jié)的患者隨訪8個(gè)月，均未發(fā)現(xiàn)上肢淋巴水腫。許多學(xué)者重復(fù)了Thompson和Nos的試驗(yàn)，同樣發(fā)現(xiàn)了該組淋巴結(jié)，且在絕大部分的患者都位于靠近腋靜脈下方和第二肋間臂神經(jīng)之間的位置，術(shù)中極易損傷，對(duì)保留了ARM淋巴結(jié)的患者，術(shù)后均未發(fā)生上肢淋巴水腫[6,7]。隨后，關(guān)于ARM的研究逐漸興起[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23]。
(一)示蹤劑的選擇
目前可供選擇的示蹤劑主要有藍(lán)色染料(如專利藍(lán))、熒光標(biāo)志物(如吲哚菁綠)和放射性膠體(如99mTc-硫膠體)三種。重復(fù)試驗(yàn)證實(shí)，藍(lán)色染料對(duì)ARM淋巴結(jié)的檢出率為55.1%～90.3%[4,12,14,15,16,19]；Noguchi等[8]和Ikeda等[6]的研究結(jié)果指出，應(yīng)用熒光染料吲哚菁綠可將ARM淋巴結(jié)的檢出率提高至85%～88%；而Nos等[5]和Britton等[9]應(yīng)用放射性同位素法示蹤ARM淋巴結(jié)和淋巴管，檢出率分別為91%和100%；國(guó)內(nèi)雷睿文等[10]采用納米炭混懸注射液示蹤，檢出率可達(dá)97.1%。同時(shí)，Tausch等[11]也認(rèn)為，示蹤劑是決定ARM淋巴結(jié)和淋巴管檢出率的主要因素。但是，ARM淋巴系統(tǒng)的檢出率并不僅與示蹤劑有關(guān)。注射劑量和時(shí)間、局部按摩、患者的身體質(zhì)量指數(shù)和術(shù)前是否接受化療等都可能會(huì)影響其檢出率[8,13,14,17]。
(二)注射位置、劑量、時(shí)間和不良反應(yīng)
1．藍(lán)色染料：
由于上臂內(nèi)側(cè)淋巴回流速度極快，位置隱蔽，注射后不影響美觀，且引流上肢的淋巴管多位于皮下，故藍(lán)色染料多采用患側(cè)上臂內(nèi)側(cè)肌間溝內(nèi)皮下注射的方法；注射劑量約為1～5 ml[4,12,14,15,16]；Nos等[5]為了減少術(shù)后皮膚藍(lán)染的發(fā)生，曾將注射劑量減少為0.5 ml，但并未取得理想的檢出率。關(guān)于注射時(shí)間與手術(shù)的間隔時(shí)間，Nos等[12]的研究結(jié)果提示，ARM淋巴結(jié)的顯影時(shí)間為10～60 min不等，平均為34 min；Ponzone等[13,14]也認(rèn)為ARM淋巴結(jié)的顯影率與間隔時(shí)間相關(guān)，而與術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)無關(guān)，間隔少于30 min則容易導(dǎo)致顯影失敗，超過60 min者全部顯影，注射部位適當(dāng)?shù)陌茨吞Ц咧w有助于顯影。注射藍(lán)色染料的不良反應(yīng)主要有：局部皮膚藍(lán)染、硬結(jié)等[4,12,14]，極少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)過敏反應(yīng)，主要表現(xiàn)為低血壓和皮膚蕁麻疹[11]。其中，注射局部皮膚藍(lán)染是最常見的并發(fā)癥，一般在1周～6個(gè)月[4]可自行消退，但也有報(bào)道23個(gè)月仍未完全消退者[12]。
2．熒光標(biāo)志物(吲哚菁綠)：
由表1可知，熒光標(biāo)記物(吲哚菁綠)的注射位置與藍(lán)色染料基本相同，多選擇在患側(cè)上臂內(nèi)側(cè)皮下或皮內(nèi)注射；注射時(shí)間一般選擇在麻醉后手術(shù)開始前，注射劑量為0.5～2.0 ml，注射后常規(guī)按摩5 min左右，待完成乳房切除后行腋窩清掃前，采用近紅外熒光成像系統(tǒng)可檢測(cè)ARM淋巴結(jié)和淋巴管[6,8,17]。其不良反應(yīng)主要為局部皮膚綠染，一般在10 d左右可自行消退。
3．放射性膠體(如99mTc-硫膠體)：
放射性膠體粒子直徑大，顯影時(shí)間長(zhǎng)，一般于術(shù)前6～12 h或術(shù)前1 d注射，注射劑量為0.1～0.3 ml(15～60 MBq)，注射部位多選在患側(cè)上肢手指間或手背皮下或皮內(nèi)注射(不同手指尖注射均可顯影，但多選擇在虎口或食指和中指間注射)，術(shù)中采用γ計(jì)數(shù)探測(cè)儀檢測(cè)ARM淋巴結(jié)[6,10,20]。目前尚無關(guān)于其不良反應(yīng)的詳細(xì)報(bào)道，注射劑量的放射性核素不足以對(duì)患者及醫(yī)務(wù)人員構(gòu)成傷害。
從表1可知，絕大多數(shù)患者的ARM淋巴結(jié)和淋巴管與引流乳腺的淋巴通道靠近，部分與其相交甚至匯入同一淋巴結(jié)，手術(shù)中極易損傷，引起術(shù)后上肢水腫，ARM技術(shù)通過在術(shù)中識(shí)別并保護(hù)引流上肢的淋巴系統(tǒng)來減少水腫發(fā)生。Thompson等[4]術(shù)后隨訪8個(gè)月，18例保留了ARM淋巴結(jié)和淋巴管的患者術(shù)后均未發(fā)生上肢水腫，然而有1例患者因懷疑ARM淋巴結(jié)受累而予以切除，術(shù)后立即出現(xiàn)了淋巴水腫。Ochoa等[16]隨訪12個(gè)月，術(shù)后水腫發(fā)生率僅為2.4%(3/123)；Gennaro等[18]收集60例患者行ARM，A組所有患者術(shù)中均保留ARM淋巴結(jié)，B組所有患者都將其切除，術(shù)后隨訪16個(gè)月，A組淋巴水腫發(fā)生率為9%(4/45)，而B組為33%(5/15)，證明保留ARM淋巴結(jié)確實(shí)可減少術(shù)后淋巴水腫的發(fā)生。
然而，并非所有研究結(jié)果都支持上述觀點(diǎn)。Tausch等[11]采用體積測(cè)量法來評(píng)估上肢水腫的發(fā)生情況，通過對(duì)114例患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)19個(gè)月的隨訪，結(jié)果提示有35例患者發(fā)生患側(cè)上肢水腫，ARM并沒有降低術(shù)后淋巴水腫的發(fā)生，反而增加了患者腋窩復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。說明水腫并不完全由損害引流上肢的淋巴通道引起，術(shù)前或術(shù)后放化療、患者體型、術(shù)后患肢功能鍛煉情況等都是引起水腫的危險(xiǎn)因素[12,20,21]。再者，術(shù)中未能成功保留ARM淋巴結(jié)的患者也并非在術(shù)后都發(fā)生了上肢水腫，其可能的解釋有：第一，ARM淋巴結(jié)不止一個(gè)；第二，上肢的淋巴回流豐富，損傷部分淋巴管道后其余仍可代償；第三，隨訪時(shí)間過短。Tausch等[11]研究發(fā)現(xiàn)，大約25%患者手術(shù)3年后才發(fā)生淋巴水腫，其認(rèn)為隨訪時(shí)間少于5年都不能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)水腫的發(fā)生情況。因此，保留ARM淋巴結(jié)是否能有效降低術(shù)后上肢淋巴水腫的發(fā)生率，目前尚需大樣本長(zhǎng)時(shí)間隨訪數(shù)據(jù)來支持。
ARM技術(shù)的另一個(gè)難題是：術(shù)中無法準(zhǔn)確判斷ARM淋巴結(jié)的受累狀態(tài)。如果ARM淋巴結(jié)已經(jīng)有轉(zhuǎn)移，則術(shù)中不能將其保留，以免增加術(shù)后腋窩復(fù)發(fā)。Pavlista等[22]認(rèn)為乳腺和上肢的淋巴回流通路在腋窩非?？拷也糠执嬖诮煌ㄖ?，ARM淋巴結(jié)極易被腫瘤細(xì)胞侵犯。同時(shí)，Connor等[23]的研究中，ARM淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率為15.7%(3/19)；Nos等[5]的研究結(jié)果中有3例腋窩分期為pN3a的患者出現(xiàn)了ARM淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為14%(3/21)；Schunemann等[19]的研究認(rèn)為，ARM淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移與否和患者年齡及腋窩分期有關(guān)，與腫瘤分級(jí)和術(shù)前是否接受化療等無關(guān)；但Beek等[24]卻認(rèn)為術(shù)前化療可降低ARM淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。另外Ikeda等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，ARM淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不僅出現(xiàn)在腋窩分期較晚的患者(轉(zhuǎn)移率24%)，對(duì)于腋窩分期較早的患者也可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移(轉(zhuǎn)移率3%)，且所有受累的ARM淋巴結(jié)均位于腋靜脈和第二肋間背神經(jīng)之間，靠近背闊肌前緣。而Noguchi等[17]和Deng等[25]的研究卻認(rèn)為，只有當(dāng)乳腺和上肢的淋巴道存在交通支時(shí)，ARM淋巴結(jié)才會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。Deng等的研究中，ARM淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為8.7%(6/69)，所有發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者中，乳腺和上肢的淋巴道均存在交通支。不過Ochoa等[16]的研究提示，無論乳腺和上肢淋巴通道是否存在交通支ARM淋巴結(jié)都可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，其中二者有交通支時(shí)轉(zhuǎn)移率為14.3%(2/15)，無交通支時(shí)為0.9%(3/345)。由此不難看出，影響ARM淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素主要有兩個(gè)：第一，腋窩分期較晚(pN2a、pN3a)；第二，乳腺和上肢的淋巴通道存在交通支。Ikeda等[6]曾試圖用細(xì)針穿刺活檢來評(píng)價(jià)ARM淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，其對(duì)60例需清掃腋窩患者的ARM淋巴結(jié)分別行細(xì)針穿刺活檢和病理組織學(xué)檢查，結(jié)果證實(shí)術(shù)中穿刺細(xì)胞學(xué)診斷和術(shù)后病理學(xué)診斷相符；但最近一些研究指出，細(xì)針穿刺活檢的漏檢率高達(dá)24%，主要源于淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移和孤立腫瘤細(xì)胞，而且術(shù)前化療或內(nèi)分泌治療也會(huì)增加其漏檢率[25]。因此，關(guān)于保留ARM淋巴系統(tǒng)安全性的研究仍然任重道遠(yuǎn)。
綜上所述，盡管目前對(duì)絕大多數(shù)乳腺癌患者已經(jīng)能夠成功在術(shù)中識(shí)別并區(qū)分ARM淋巴結(jié)和淋巴管，但對(duì)于保留ARM淋巴系統(tǒng)的安全性和其預(yù)防術(shù)后上肢淋巴水腫的有效性尚未達(dá)成共識(shí)。但ARM的確能夠減少術(shù)中對(duì)上肢淋巴系統(tǒng)的損傷，在一定程度上能夠降低術(shù)后水腫的發(fā)生，并得到了多項(xiàng)研究證實(shí)[4,16,26]，其臨床應(yīng)用價(jià)值值得肯定。Noguchi等[27]根據(jù)其最新研究數(shù)據(jù)提出，保留ARM淋巴結(jié)適用于臨床腋窩淋巴結(jié)陰性、SLN(＋)且乳腺和上肢淋巴通道無交通支的患者，而對(duì)二者存在交通支且SLN(＋)的患者則應(yīng)予以切除。即便如此，也只能讓部分患者獲益，如何在術(shù)中更加準(zhǔn)確的評(píng)估ARM淋巴結(jié)的受累狀態(tài)，仍然是ARM技術(shù)目前亟待解決的關(guān)鍵問題，如果能夠成功解決這一難題，可望為有效防治乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫提供新思路，為乳腺癌的手術(shù)治療提供新的改進(jìn)方法，從而減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者術(shù)后的生活質(zhì)量。
參考文獻(xiàn)（略）
（收稿日期：2015-03-23）
（本文編輯：尚永剛 ）
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