Angelman綜合征（AS），又稱天使綜合征或快樂木偶綜合征，是由母源15號染色體q11-13上的印記基因缺陷導(dǎo)致的一種神經(jīng)發(fā)育性疾病。新生兒通常具有正常表型，發(fā)育遲緩最早出現(xiàn)在六個(gè)月左右，典型特征一般一歲之后方才顯現(xiàn)。患者臨床表現(xiàn)為重度精神發(fā)育遲滯、小頭畸形、共濟(jì)失調(diào)、不合時(shí)宜的大笑、癲癇、言語發(fā)育障礙、喜歡水和睡眠障礙等。目前，國外報(bào)道AS的發(fā)病率約為1/15,000-1/20,000。調(diào)查研究結(jié)果提示，不同人群AS發(fā)病率存在明顯差異。目前，對于中國人群的AS發(fā)病率尚未有系統(tǒng)性的研究。
UBE3A基因定位在AS關(guān)鍵區(qū)域15q11-13中，含有16個(gè)外顯子，覆蓋的基因組約120kb，編碼由865個(gè)氨基酸組成的泛素蛋白連接酶，相對分子質(zhì)量為100，000，其表達(dá)具有組織特異性，僅限于腦組織。UBE3A基因?qū)倌冈葱?，即來自母親的UBE3A基因有表達(dá)，其表達(dá)缺失導(dǎo)致AS，來自父源的UBE3A基因被甲基化而不表達(dá)。
目前研究表明，4種明確機(jī)制會導(dǎo)致AS的發(fā)生：
a. 母源缺失(75%)：在UBE3A基因區(qū)域母源染色體15q11.2-13關(guān)鍵區(qū)域發(fā)生4-6Mb的大片段缺失，致此母源UBE3A基因表達(dá)缺失；
b.父源單親二倍體（1-2%）：15號染色體父源UPD，因此缺乏母源的UBE3A基因，父源UBE3A基因不具表達(dá)活性;
c. 病例為印跡缺失（imprinting defect）（3%）：母源15q11.2-13區(qū)域異常印記狀態(tài)，引起UBE3A基因表達(dá)異常；
d. 母源UBE3A基因發(fā)生突變（5-10%），無法正常表達(dá)。
這四種機(jī)制都會直接或間接引起UBE3A基因低表達(dá)或不表達(dá)；10-15%病例致病性未知。
Angelman綜合征與Prader-Willi 綜合征的致病區(qū)段相同，都為15q11-q13，不同的是Angelman綜合征由母源15q11-q13缺失引起，Prader-Willi 綜合征則由父源15q11-q13缺失引起。
AS的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依靠典型的臨床表現(xiàn)來判斷，主要標(biāo)準(zhǔn)如下：
1. AS患者在出生前及出生時(shí)頭圍正常，無重大出生缺陷。
2. 且具有正常的血液與代謝。
3. 經(jīng)核磁共振成像(MRI)與CT照影顯示腦組織結(jié)構(gòu)正常，但可以觀察到有輕微腦皮層萎縮或髓鞘形成障礙。
4. 發(fā)育過程遲緩但無技能損失。
5.語言障礙，極少或沒有使用文字能力，接受語言能力和非語言溝通技巧高于語言表達(dá)能力。
6. 運(yùn)動或平衡失調(diào)，普遍表現(xiàn)出共濟(jì)失調(diào)或/和四肢顫抖。
7. 具獨(dú)特的行為特征，包括發(fā)作性大笑、過度興奮及注意力持續(xù)時(shí)間短等癥狀，可伴有癲癇。
實(shí)驗(yàn)室診斷是其確診的唯一方法，特別是在疾病早期和癥狀不典型患者的診斷中具有重要作用。
實(shí)驗(yàn)室診斷
是確診的唯一方法，特別是在疾病早期和癥狀不典型患者的診斷中具有重要作用。
1、DNA甲基化分析
AS患者是由第15號染色體的q11.2-13區(qū)域5-7Mb的缺失，單親二體(UPD)或印記基因缺陷且只有一方未甲基化(異常雙親特定的甲基化印記)。需要注意的是，大多商業(yè)化的DNA甲基化分析測試不能夠區(qū)分AS是由染色體片段缺失，單親二體(UPD)還是印記基因缺陷(ID)引起的。所以，一些新的方法包括焦磷酸測序，甲基化特異性的多重連接依賴的探針擴(kuò)增(MS-MLPA)，序列為基礎(chǔ)的定量甲基化分析(SeQMA) 以及拷貝數(shù)分析的其他方法作為了解AS的致病機(jī)制已投入應(yīng)用。
2、熒光原位雜交(FISH)與微陣列比較基因組雜交(array CGH)
通過熒光原位雜交(FISH)，微陣列比較基因組雜交(array CGH)或其他的缺失檢測的方法檢測出第15號染色體q11.2-13片段有5-7Mb的缺失的患者檢出率率可達(dá)到68%(見表1)。
3、單親二體的分析(UPD)。
利用家族病患先證者和父母雙親的DNA樣本進(jìn)行DNA多態(tài)性分析檢測單親二體(UPD)，其檢出率約為7%。
4、印記中心分析
印記缺失在患者中大約占3%，患者普遍具有異常的DNA甲基化印記但熒光原位雜交（FISH）或微陣列比較基因組雜交(array CGH)分析正常并且無證明顯示具單親二體(UPD)。在印記缺失患者中，大約10-20%的患者由包括AS印記中心(IC)微缺失(6-200kb)所致。這些微缺失可利用多種缺失分析的方法檢測出(見表1)。另80%-90%的印記缺失(IDs)患者被認(rèn)為是在母親卵子發(fā)生過程中或早期的胚胎形成過程中發(fā)生了表觀遺傳突變所致。
5、序列分析
當(dāng)具有AS臨床特征的患者DNA甲基化檢測正常時(shí)，應(yīng)考慮對其UBE3A基因序列進(jìn)行分析。在AS患者中大約有11%具有典型的UBE3A基因突變。有少數(shù)AS患者UBE3A基因多外顯子或整個(gè)基因缺失。這可以利用各種缺失分析的方法檢測(見表1)。除此之外，一些微陣列比較基因組雜交技術(shù)也可以應(yīng)用檢測這些缺失。
遺傳咨詢
AS患者對家族成員的危險(xiǎn)性如下：
先證者的父母。先證者的父母不會受到影響。先證者的父母是否被建議做遺傳檢測取決于此AS患者的致病機(jī)理。再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：若為缺失或UPD則風(fēng)險(xiǎn)低于1%；若為印跡中心或UBE3A基因突變則風(fēng)險(xiǎn)為50%。
先證者的后代。迄今為止，只有一例AS患者被報(bào)道生育。對后代危險(xiǎn)性的考慮建議進(jìn)行專業(yè)的遺傳咨詢。
先證者的其他家庭成員。如果先證者的母親被檢測出印記缺陷或UBE3A基因突變，則母親的姐妹也有印記缺陷或突變的風(fēng)險(xiǎn)。沒有受到影響的姐妹的任何一個(gè)孩子都有50%患AS的機(jī)率。沒有受影響的先證者的舅舅將不會有患AS的孩子，但是其孫子有患AS的風(fēng)險(xiǎn)。
