肥胖基因的前世今生
出品：科普中國
制作：健康生活管理師 廣州中醫(yī)藥大學(xué) 曾慶平
監(jiān)制：中國科學(xué)院計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)信息中心
肥胖不是由單個基因決定的，而是多個基因決定的。任何一個肥胖基因，都不是最后的發(fā)現(xiàn)，而每發(fā)現(xiàn)一個肥胖基因，都可能為藥物減肥提供新的可能。這些肥胖基因的發(fā)現(xiàn)背后有哪些故事呢？本文將帶你進(jìn)入肥胖基因的奇異世界，讓你頓時腦洞大開。
影響肥胖的不止一個基因
肥胖的起因是脂肪的分解低于其合成，而脂肪分解與合成涉及一系列酶類的催化作用。脂肪合成前體——甘油和脂肪酸的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和分布狀態(tài)也影響脂肪的分解與合成，脂肪的積累與消耗還受神經(jīng)-激素分泌等因素調(diào)節(jié)。
因此，肥胖必定是由多基因控制的，屬于“數(shù)量遺傳”，而不是一個由單基因控制的，即“質(zhì)量遺傳”。截至2006年為止，已發(fā)現(xiàn)的肥胖相關(guān)基因已經(jīng)多達(dá)41個。
既然肥胖受基因控制，那么肥胖必定有明顯的家族性遺傳傾向。遺傳對體重指數(shù)的影響因不同種族而異，份額從6%到85%不等。
胖父母生下胖子女的機(jī)會高達(dá)80%，而瘦父母生下胖子女的機(jī)會只有10%。若父母一胖一瘦，子女肥胖的機(jī)會似乎也很高，比如香港已故女藝人“肥肥”（沈殿霞）很胖，她丈夫“秋官”（鄭少秋）卻較瘦，但他們的獨(dú)生女兒鄭欣宜的體重達(dá)到180斤。
肥胖基因相對于正?；騺碚f屬于突變基因，但它們與白化基因（無黑色素）不同，不是“有”和“無”的關(guān)系，而是“多”（很胖）與“少”（略胖）的關(guān)系。同時，有肥胖基因的人不一定很胖，沒有肥胖基因的人也不一定很瘦，因?yàn)榉什环逝诌€取決于飲食和運(yùn)動等因素。換句話說，胖子既有先天遺傳的因素，也有后天養(yǎng)成的緣由。
最早發(fā)現(xiàn)的肥胖基因：產(chǎn)生瘦素的就是它
早在1950年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)不肥胖的小鼠也能產(chǎn)下肥胖后代，而且證明這種肥鼠同時攜帶了兩個分別來自父母的突變基因。這種突變基因以obesity（肥胖）的前兩個字母命名，用ob表示，這種基因是從正?；騉B突變而來。直到1990年，OB基因才被定位到染色體的精確位置上，并最終鑒定出它的編碼產(chǎn)物就是瘦素。
這就意味著，攜帶兩個正?；虻男∈蠡騼H攜帶一個突變基因的小鼠都能靈敏感受飽脹信號，自主控制進(jìn)食量，可以保持正常體重，而攜帶兩個突變基因的小鼠不能感受飽脹信號，會不停地進(jìn)食，導(dǎo)致營養(yǎng)過剩，最終使體重增加。
人類基因組中只有一個OB基因，但也能發(fā)生突變，稱為“單核苷酸多態(tài)性”。第一個ob突變基因發(fā)現(xiàn)于1997年，到2015年1月為止，總共已發(fā)現(xiàn)8個不同的ob突變基因，其攜帶者在嬰兒期就被診斷為食欲過旺的極度肥胖癥。美國已于2014年批準(zhǔn)將瘦素用于改善先天性瘦素缺乏癥及一般性脂肪代謝障礙。
最復(fù)雜的肥胖基因FTO
據(jù)說FTO基因的名稱源于“大塊頭肥仔”（fatso）一詞的縮寫，該基因是1999年發(fā)現(xiàn)的一個長達(dá)數(shù)十萬個堿基對的區(qū)段。這個肥胖基因是目前機(jī)理最復(fù)雜、不斷有新發(fā)現(xiàn)的肥胖基因。
2007年，F(xiàn)TO基因首次在歐洲人群中被鑒定為肥胖風(fēng)險基因。攜帶一個FTO基因的人平均增重1.2公斤，攜帶兩個FTO基因的人平均增重3公斤，而且肥胖風(fēng)險提高1.67倍。
2014年《自然》雜志報道，F(xiàn)TO基因的一段序列可以與控制脂肪組織發(fā)育的基因相結(jié)合，像發(fā)動機(jī)一樣促進(jìn)后者在大腦中的表達(dá)，使褐色脂肪（能“燃燒”脂肪）變成白色脂肪（不“燃燒”脂肪）。如果缺失FTO基因，那么小鼠的白色脂肪又可重新變成褐色脂肪，體重降低25%~30%。
前不久，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》又發(fā)表一篇論文指出，F(xiàn)TO基因中一個堿基的不同，就能決定小鼠是胖還是瘦。
具體來說，若FTO基因某個位置的堿基是C時，則會讓脂肪組織發(fā)育基因起作用，F(xiàn)TO就是“胖”基因，產(chǎn)熱降低。相反，當(dāng)堿基為T時，則會讓脂肪組織發(fā)育基因不起作用，F(xiàn)TO變成“瘦”基因，產(chǎn)熱效應(yīng)升高。假如將來能找到脂肪組織發(fā)育的抑制劑，那么人們既不需要增加運(yùn)動量也不用改變食欲就能輕松減肥。
肥胖基因?yàn)闇p肥帶來的新希望
除此之外，“促黑激素4受體基因”可以影響食欲，與人類遺傳性肥胖有關(guān)。盡管我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多肥胖相關(guān)基因，但它們只是提高了肥胖易感性，并不代表肥胖基因攜帶者必然發(fā)胖，因?yàn)榉逝值男纬蛇€有賴環(huán)境因素的作用。
當(dāng)然，攜帶肥胖基因的人，其控制體重的難度更大，對減肥藥物的期盼也最迫切。但是，即使FTO的作用機(jī)理被闡明，也不會像媒體吹噓的那樣，今后只要注射一針“基因藥”，就能徹底治愈肥胖癥了。
首先，人們不可能同意接受精卵細(xì)胞基因編輯，將“肥基因”改造成“瘦基因”，由此生下一個“瘦娃娃”。其次，科學(xué)家也不可能對肥胖嬰兒或成人的每個脂肪細(xì)胞進(jìn)行基因改造，從而實(shí)現(xiàn)真正的“基因減肥”。
最現(xiàn)實(shí)的可能是，針對缺陷型肥胖基因，可以注射人造瘦素或“瘦素受體”來緩解病情。針對各種高表達(dá)的肥胖基因，今后致力于尋找“靶向抑制劑”并開發(fā)出新型減肥藥還是大有希望的。
本文由科普中國出品，轉(zhuǎn)載請與移動端科普融合創(chuàng)作項(xiàng)目辦公室聯(lián)系（mobile@cnic.cn）。
