KRAS基因突變是不同于EGFR基因突變的另一種基因突變，KRAS基因是RAS基因家族中的一種(Ras基因有三種：H-ras、K-ras和N-ras)，KRAS被認(rèn)為是對(duì)人類癌癥影響最大，它好像分子開關(guān)：當(dāng)正常時(shí)能控制調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的路徑；發(fā)生異常時(shí)，則導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)，并阻止細(xì)胞自我毀滅。另外與EGFR基因突變不同的是，如果患者被確定為KRAS基因突變，那么EGFR基因突變相關(guān)抑制劑是無效的，因?yàn)镵RAS是EGFR信號(hào)通路中的重要分子之一，根據(jù)以往的研究表示，突變型KRAS基因始終處于激活狀態(tài)，不受上游EGFR基因狀態(tài)的影響，只有野生型（未突變型）KRAS基因受上游EGFR信號(hào)刺激的影響，這也是具有突變型KRAS基因患者對(duì)EGFR抑制劑（TKIs）治療無效的理論基礎(chǔ)。
在非小細(xì)胞肺癌當(dāng)中有大概20-30%的患者被檢測(cè)出KRAS突變，在其它腫瘤疾病如結(jié)腸直腸癌更是達(dá)到40%之多，在胰腺癌中，KRAS基因的點(diǎn)突變發(fā)生率高達(dá)90%以上。
那么作為MEK抑制劑的AZD6244司美替尼與KRAS或RAS基因突變有什么關(guān)系呢？這要從Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)通路的激活說起，研究表明Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)通路是重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞通路，該通路存在于大多數(shù)細(xì)胞中，且與多種細(xì)胞功能相關(guān)，可參與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、凋亡、分化及生長(zhǎng)增殖等多種生理過程，特別是腫瘤細(xì)胞。MEK分為MEK1/2屬于一種絲、蘇氨酸蛋白激酶，它可激活ERK，是Ras與Ras的下游應(yīng)答因子，抑制MEK的活性可能影響腫瘤的生存、增殖與分化，這就是MEK抑制的作用。
目前Ras/MEK通過路的相關(guān)抑制劑有本文的AZD6244司美替尼，還有類似的曲美替尼(Trametinib)等，這些抑制劑都是通過Kras下游的MEK基因的調(diào)節(jié)和抑制來實(shí)現(xiàn)對(duì)Ras基因突變的抑制。另外還有一種直接作用于Kras基因突變的抑制劑：安卓健。由于技術(shù)原因，Ras及相關(guān)通路的抑制劑并不如EGFR基因的多，目前有關(guān)Kras基因突變的用藥幾乎沒有現(xiàn)成的。
AZD6244司美替尼最初是由ArrayBioPharma發(fā)現(xiàn)，后來被阿斯利康收購的一款MEK1/2抑制劑，在之前的II期臨床試驗(yàn)顯示AZD6244與化療藥物多西他賽聯(lián)用對(duì)Kras突變患者有療效。但遺憾的是在剛剛出爐的臨床III期試驗(yàn)，AZD6244與多西他賽聯(lián)用并未顯示明顯的更好的療效，這也是阿斯利康終止了AZD6244與化療藥多西他塞聯(lián)用的原因，但是臨床仍在研究AZD6244司美替尼聯(lián)合AZD9291（T790M定向EGFR抑制劑）及MEDI4736（抗PD-1）治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一項(xiàng)組合療法。但目前為止，并沒有除AZD6244之外的更好的有關(guān)Kras突變靶向藥上市。
PS:AZD6244雖然未在Kras陽性非小細(xì)胞肺癌患者領(lǐng)域取得成績(jī)，AZD6244司美替尼仍然于2015年被FDA授予孤兒藥地位，目前AZD6244司美替尼收獲了治療葡萄膜黑色素瘤（uvealmelanoma）的孤兒藥地位。
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