結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）是人類(lèi)主要惡性腫瘤之一，每年有120萬(wàn)新確診的病例，導(dǎo)致的死亡人數(shù)從1990年的490000人上升到2010年715000人左右。截止到2012 年，全球范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌在女性惡性腫瘤發(fā)病率中居第2（發(fā)病率為9.2%)和在男性惡性腫瘤中居第3（10.0%）。雖然結(jié)直腸癌對(duì)人們的健康和社會(huì)產(chǎn)生的負(fù)擔(dān)依然沉重，但是近二十年在其治療領(lǐng)域取得了較大進(jìn)展，5年生存率由過(guò)去的50%提高到了63%，患者的生活質(zhì)量也得到了顯著改善。上述成績(jī)很大程度歸因于結(jié)直腸癌藥物治療方面取得的突破性進(jìn)展以及合理的規(guī)范化用藥。
20世紀(jì)50年代以來(lái)，氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）一直作為結(jié)直腸癌治療的基本化療藥物廣泛應(yīng)用于臨床。90年代中后期，新的高效化療藥物如奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱以及分子靶向藥物西妥昔單抗和貝伐珠單抗等的相繼研發(fā)上市，使得結(jié)直腸癌在藥物治療方面取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，但是也出現(xiàn)耐藥情況。本文將對(duì)結(jié)直腸癌治療的藥物的作用機(jī)制、耐藥機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行概述和總結(jié)，為結(jié)直腸癌用藥及科研提供指導(dǎo)和參考。
1.常規(guī)化療藥物的作用機(jī)制及耐藥機(jī)制（Figure 1，Table 1）
1.1 5-FU
5-FU是尿嘧啶5位上的氫被氟取代的衍生物，進(jìn)入細(xì)胞后轉(zhuǎn)化為單磷酸脫氧氟尿嘧啶（FdUMP），后者可抑制胸苷酸合成酶（TS）的活性，進(jìn)而阻止脫氧尿苷酸（dUMP）轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账幔?/span>dTMP）干擾脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）的合成，起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。
1.2 卡培他濱
卡培他濱是口服的氟尿嘧啶類(lèi)藥物，可被腫瘤組織中較高表達(dá)的胸苷磷酸化酶（TP）轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>5-FU。利用腫瘤組織中TP的活性比正常組織高的特性，達(dá)到選擇性腫瘤內(nèi)激活的目的，從而最大限度發(fā)揮腫瘤殺傷作用以及降低對(duì)正常人體細(xì)胞的損害。
1.3 奧沙利鉑
奧沙利鉑為新型第3代鉑類(lèi)化療藥物，與其他鉑類(lèi)藥物相同，均以DNA為作用部位，鉑原子與DNA鏈形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，阻斷DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。奧沙利鉑和DNA結(jié)合較快，對(duì)RNA亦有一定作用。體內(nèi)和體外試驗(yàn)均表明其與順鉑、卡鉑等無(wú)交叉耐藥，此外其骨髓抑制輕微，因此更易與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。
1.4 伊立替康
伊立替康是一種天然喜樹(shù)堿的半合成衍生物，通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶發(fā)揮細(xì)胞毒作用。其能選擇地作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，對(duì)DNA空間構(gòu)型、復(fù)制、重組、轉(zhuǎn)錄及有絲分裂等過(guò)程具有十分重要的干預(yù)功能，使DNA單鏈及雙鏈斷裂，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。
2.靶向藥物作用機(jī)制及耐藥機(jī)制（Figure 2，Table 2）
2.1 針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）信號(hào)傳導(dǎo)通路的分子靶向藥物
西妥昔單抗和帕尼單抗（panitinimab）都是針對(duì)EGFR 靶點(diǎn)的藥物。EGFR 的下游信號(hào)傳導(dǎo)通路主要涉及K-ras、Braf、Nras 和PIK3CA 基因等，以EGFR 為靶的的藥物能夠通過(guò)作用于EGFR 及其下游信號(hào)傳導(dǎo)通路而促進(jìn)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤新生血管形成和生長(zhǎng)。
西妥昔單抗是一種以人EGFR作為靶點(diǎn)的IgG1型人鼠嵌合型單克隆抗體。可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制EGFR與其配體的結(jié)合，通過(guò)抑制與受體相關(guān)的酪氨酸激酶的活化而抑制細(xì)胞周期進(jìn)程、誘導(dǎo)凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 的產(chǎn)生，降低腫瘤血管生成、細(xì)胞的遷移和侵襲。其次，西妥昔單抗還具有激發(fā)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷效應(yīng)和抗體依賴(lài)的細(xì)胞殺傷效應(yīng)發(fā)揮間接抗腫瘤作用。大量文獻(xiàn)報(bào)道KRAS基因的第12或13密碼子突變的腫瘤對(duì)EGFR抑制劑西妥昔單抗治療不敏感。因此，對(duì)于已知有KRAS基因第12或13密碼子突變的患者，不管是單藥還是與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合，均不應(yīng)使用西妥昔單抗。
2.2 針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）信號(hào)傳導(dǎo)通路的分子靶向藥物
貝伐珠單抗是一種針對(duì)VEGF-A的149－KD的重組人類(lèi)單克隆IgG1抗體。其可以選擇性結(jié)合循環(huán)血中VEGF，避免VEGF與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，抑制微血管生成，限制腫瘤細(xì)胞的血供，降低組織間隙壓，增加血管通透性，加速化療藥物的運(yùn)輸，促進(jìn)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。
阿柏西普（aflibercept）阿柏西普是一種新型強(qiáng)力血管形成抑制劑，能阻止腫瘤生長(zhǎng)，屬可溶性VEGF 受體融合蛋白，可與VEGF-A、VEGF-B 和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子結(jié)合。
本文引自Hammond WA, Swaika A, Mody K. Pharmacologic resistance in colorectal cancer: areview. Ther Adv Med Oncol. 2016 ;8(1):57-84. doi: 10.1177/1758834015614530
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