摘要：2019年人教版教材提供了兩個經(jīng)典的“毛色”相關(guān)的表觀遺傳學(xué)案例，分別是“不完全顯性”和“共顯性”的遺傳現(xiàn)象。通過回顧上述案例的研究歷程，逐步闡明相關(guān)機(jī)制以加深學(xué)生對表觀遺傳現(xiàn)象的理解，并引導(dǎo)其思考表觀遺傳學(xué)與經(jīng)典遺傳學(xué)的內(nèi)在聯(lián)系。
關(guān)鍵詞：表觀遺傳學(xué) 經(jīng)典遺傳學(xué) DNA甲基化 染色體失活
中圖分類號 Q-49 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 E
1900 年，孟德爾規(guī)律的再發(fā)現(xiàn)誕生了經(jīng)典遺傳學(xué)，其影響之廣泛、傳播之迅速不亞于進(jìn)化學(xué)說的提出。此后10年，大量遺傳學(xué)數(shù)據(jù)相繼發(fā)表，孟德爾的擁躉者與反對者各執(zhí)其詞。結(jié)束上述爭論的是摩爾根及其同事的果蠅雜交實驗，隨后，染色體遺傳學(xué)說的提出標(biāo)志著經(jīng)典遺傳學(xué)的興起。
20世紀(jì)60年代，隨著對基因本質(zhì)的闡明和中心法則的擴(kuò)充和完善，“基因如何控制性狀”這一核心問題仿佛已然被解決。然而，近年來越來越多的證據(jù)表明，除去基因（堿基排序）之外，還存在一系列復(fù)雜和精細(xì)的調(diào)控機(jī)制，共同決定著性狀的形成。科學(xué)家將后者稱為表觀遺傳學(xué)（Epigenetics），區(qū)別于以基因為核心的經(jīng)典遺傳學(xué)。
21世紀(jì)的表觀遺傳學(xué)嶄新且富有活力，已經(jīng)成為遺傳學(xué)領(lǐng)域中不可或缺的組成。為了緊跟科學(xué)前沿，2019年版人教版《必修2·遺傳與進(jìn)化》中增加了表觀遺傳概念，旨在幫助學(xué)生更深入地理解基因表達(dá)與性狀的關(guān)系。那么，在高中生物教學(xué)過程中，教師如何在學(xué)生所熟悉的（經(jīng)典遺傳）概念體系中引入新的表觀遺傳概念呢？對于前者而言，后者是挑戰(zhàn)還是完善呢？在討論上述問題之前，先來看教科書中提供的兩個“令人困惑”的遺傳現(xiàn)象。
1 小鼠毛色雜交實驗
教材案例1：純合黃色小鼠（AvyAvy）與純合黑色小鼠（aa）雜交，F(xiàn)1代沒有表現(xiàn)出黃色，反而呈現(xiàn)出介于黃、黑色的一系列過渡類型。
不難想象，上述現(xiàn)象曾給遺傳學(xué)家們帶來過怎樣的困擾。自然界中類似的現(xiàn)象比比皆是，就連摩爾根都曾因為小鼠體色的遺傳問題對孟德爾規(guī)律產(chǎn)生過懷疑。遺傳學(xué)家們將這種F1代“融合”了雙親性狀的現(xiàn)象統(tǒng)稱為“不完全顯性”。在表觀遺傳概念建立之前，人們無法解釋上述現(xiàn)象的內(nèi)在機(jī)制。
1999年，Emma Whitelaw等通過對上述案例的分析，終于揭開了表觀遺傳機(jī)制的冰山一角。此前，科學(xué)家們已經(jīng)知道小鼠毛色的深淺主要由Avy基因所決定。當(dāng)Avy基因正常表達(dá)時，小鼠毛色呈現(xiàn)黃色，反之則為黑色。Emma等檢測了不同毛色的F1小鼠，發(fā)現(xiàn)Avy基因的表達(dá)水平越高，其毛色越接近黃色親本。科學(xué)家所面臨的關(guān)鍵問題是：為何基因型相同（Avya）的F1小鼠會產(chǎn)生不同的毛色性狀？決定Avy基因差異表達(dá)的因素是什么？首先，F(xiàn)1小鼠均處于相同的培養(yǎng)條件下，因此環(huán)境因素被排除；再者，測序結(jié)果顯示不同F(xiàn)1小鼠的Avy基因完全一致，并無基因突變發(fā)生。難道除了基因和環(huán)境外，還存在其他調(diào)控基因表達(dá)的機(jī)制么？答案是肯定的。早在20世紀(jì)80年代，科學(xué)家們在體外相關(guān)實驗中就已經(jīng)證實，哺乳動物細(xì)胞中的DNA甲基化水平會影響基因的轉(zhuǎn)錄水平，且兩者呈負(fù)相關(guān)。
DNA甲基化是最早被鑒定出來的表觀遺傳學(xué)修飾。實際上，組成DNA的四種堿基中，只有部分胞嘧啶（C）能被甲基化，具體表現(xiàn)為在胞嘧啶的5′碳位上共價結(jié)合了一個甲基基團(tuán)。這種看似微小的堿基修飾，雖然沒有改變堿基排序，但的確影響著基因的表達(dá)。依據(jù)體外實驗的結(jié)果，科學(xué)家曾提出過一種模型來解釋DNA甲基化的作用機(jī)制。如圖1所示，當(dāng)啟動子區(qū)域的甲基化程度較高時，基因則處于“關(guān)閉”狀態(tài)。形象點說，導(dǎo)致小車無法前行的因素可能僅僅只是路邊的“指示牌”。
在環(huán)境和基因都一致的前提下，科學(xué)家們檢測了F1小鼠的甲基化水平。如其所愿，不同F(xiàn)1小鼠的甲基化水平呈現(xiàn)出差異。確切來說，是Avy基因上游調(diào)控序列的甲基化水平不同，間接影響了Avy 基因的表達(dá)。調(diào)控序列的甲基化程度越低，Avy基因的表達(dá)量越高，小鼠毛色越黃。該結(jié)果證實了DNA甲基化在小鼠體內(nèi)也發(fā)揮著（與體外）類似的調(diào)控作用，拓展了人們對“基因控制性狀”的認(rèn)知。這意味著在基因（堿基序列）不變的前提下，表觀遺傳也能導(dǎo)致性狀的改變。上述觀念的更迭，從新教材的改進(jìn)中可見一斑：必修2中第四章第二節(jié)的標(biāo)題從“基因?qū)π誀畹目刂啤弊優(yōu)椤盎虮磉_(dá)與性狀的關(guān)系”。
2 毛色相間的貓
教材案例2：某種貓的毛色由X染色體上的基因所決定，雄貓有2種表現(xiàn)型：黃色（XOY）、黑色（XBY），而雌貓除了黃色（XOXO）、黑色（XBXB）以外，還有一種表現(xiàn)為黑黃相間（XOXB）的毛色。
案例1中的DNA甲基化是基因?qū)用嫔系谋碛^遺傳修飾。而科學(xué)家通過對染色體變異的研究，得出結(jié)論：正確的染色體數(shù)是保證正常性狀的基礎(chǔ)。一旦染色體數(shù)目發(fā)生改變，其所攜帶基因的拷貝數(shù)必然發(fā)生變化，進(jìn)而影響后續(xù)的表達(dá)。例如，21號三體綜合征的患者體內(nèi)并沒有相關(guān)致病基因，其發(fā)病原因為“多余”的21號染色體上基因過量（異常）表達(dá)。然而，生命科學(xué)的魅力就在于那些容易讓人忽略的例外中——“女性有兩條X染色體，而男性只有一條，如何保證X染色體上的基因正確表達(dá)呢？”上述問題的答案就蘊藏在對案例2的研究之中。
與其他哺乳動物一樣，貓的毛色受毛囊中的黑色素細(xì)胞所影響，具體而言，受該細(xì)胞中X染色體上色素合成相關(guān)基因所決定。首先，科學(xué)家們檢測了黃色雄貓（XOY）和雌貓（XOXO）中色素基因的表達(dá)情況，結(jié)果顯示XO基因的表達(dá)水平在兩者中一致。這意味著，盡管染色體數(shù)目不同，但X染色體上的基因表達(dá)水平在兩性中基本相同。這一現(xiàn)象被稱為劑量補(bǔ)償，英國遺傳學(xué)家瑪麗·里昂曾在20世紀(jì)60年代對劑量補(bǔ)償?shù)淖饔脵C(jī)制提出如下假說：雌性個體攜帶2條X染色體，但在發(fā)育早期（胚胎時期）會隨機(jī)失活一條。
案例2的研究者即將為上述假說提供有力的證據(jù)。為什么雌貓（XOXB）會呈現(xiàn)黑黃相間的“共顯性”表型呢？科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在早期發(fā)育過程中，胚胎細(xì)胞的確發(fā)生了染色體失活的現(xiàn)象。簡單來說，基因型相同的多個胚胎細(xì)胞（XOXB），在經(jīng)歷染色體的隨機(jī)失活后變成XO細(xì)胞或XB細(xì)胞（另一條染色體上的基全部失活）。隨著細(xì)胞分化，XO或XB黑色素細(xì)胞相間分布，因此表達(dá)出黑黃相間的表型。
X染色體失活是一個完美的表觀遺傳案例。事實上，XO 與XB 黑色素細(xì)胞的基因完全相同（均為XOXB），但兩者所表達(dá)的性狀卻截然相反。X染色體失活的原理尚不明確，但肯定離不開一個名為Xist的基因的作用。該基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物Xist RNA 參與染色體中組蛋白的表觀遺傳修飾。在失活過程中，激活基因的組蛋白修飾被逐一除去，取而代之的是關(guān)閉基因的組蛋白修飾。案例2進(jìn)一步說明了這種抑制性的表觀修飾是永久性的，即使胚胎細(xì)胞已分裂分化成黑色素細(xì)胞。
盡管近年來表觀遺傳領(lǐng)域大放異彩，但是毋庸置疑的是，科學(xué)家們在20世紀(jì)所構(gòu)建的經(jīng)典遺傳概念體系依然起著基石的作用。無論是在生命科學(xué)史或高中生物教學(xué)中，表觀遺傳機(jī)制的闡明是經(jīng)典遺傳學(xué)的完善和補(bǔ)充。一方面，對表觀遺傳現(xiàn)象的研究揭開了不完全顯性、共顯性等（非常規(guī)）遺傳現(xiàn)象的神秘面紗；另一方面，對DNA甲基化、組蛋白修飾等調(diào)控機(jī)制的闡明，有助于學(xué)生理解基因的選擇性表達(dá)：為何在遺傳物質(zhì)相同的前提下，不同組織細(xì)胞的形態(tài)和功能卻呈現(xiàn)出如此明顯的差異。相信在不久的將來，表觀遺傳學(xué)與經(jīng)典遺傳學(xué)的聯(lián)系會愈發(fā)緊密，共同揭示令人著迷的遺傳奧秘。
參考文獻(xiàn)：
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［3］ 內(nèi)莎·凱里. 遺傳的革命［M］. 重慶：重慶出版社，2016：117-119.
作者：沈兆瑞 天津市武清區(qū)楊村一中 來源：中學(xué)生物學(xué) 2020年第11期
