白蕊
中國科協(xié)2018年度“未來女科學(xué)家計(jì)劃”入選者
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2015級(jí)直博生，導(dǎo)師為施一公院士，她在博士4年間發(fā)表了8篇CNS文章，其中有7篇是第一作者，獲得了2018年清華大學(xué)特等獎(jiǎng)學(xué)金。
每年的四五月份都是畢業(yè)季，全國不知有多少博士生為了畢業(yè)論文徹夜難眠，痛苦“頭禿”，而剛?cè)脒x了中國科協(xié)2018年度“未來女科學(xué)家計(jì)劃”的清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院四年級(jí)直博生白蕊顯然是個(gè)例外。
4月上旬，當(dāng)記者聯(lián)系白蕊時(shí)，其正準(zhǔn)備提前畢業(yè)，在進(jìn)行畢業(yè)論文的收尾工作，言談間很是輕松淡定。說出來或許有些拉仇恨，但白蕊對(duì)待畢業(yè)論文如此舉重若輕的態(tài)度并不奇怪，畢竟從論文這個(gè)角度來說，她稱得上是“人生贏家”。
就在3月份，其所在的施一公教授研究組在Cell雜志發(fā)表了一篇關(guān)于剪接體的研究文章，題為Structures of the Catalytically Activated Yeast Spliceosome Revealthe Mechanism of Branching。這篇文章報(bào)道了2.9–3.8 ?酵母剪接體的B*復(fù)合物Cryo-EM結(jié)構(gòu)，完成了剪接催化過程中幾個(gè)主要步驟的最后一塊拼圖。文章的發(fā)表使得施一公研究組成為世界上首個(gè)、也是唯一一個(gè)成功捕獲并解析了RNA剪接過程中所有完全組裝剪接體高分辨率三維結(jié)構(gòu)系列成果的團(tuán)隊(duì)。而白蕊與師姐萬蕊雪就是這篇文章的共同第一作者。
白蕊
在生命科學(xué)領(lǐng)域，最頂級(jí)的期刊有三本：Cell、Nature和Science，人們常將它們合在一起簡(jiǎn)稱“CNS”。對(duì)于一般的生命科學(xué)領(lǐng)域博士生來說，能夠在博士時(shí)期發(fā)表一篇CNS文章已經(jīng)很不容易，而從2015年加入施一公實(shí)驗(yàn)室至今，白蕊一共發(fā)表了8篇CNS文章，其中有7篇是第一作者。
“這些論文都是圍繞著RNA剪接的研究，正好3月份我們發(fā)表了這一系列成果的‘收官之作’，然后我博士畢業(yè)，整個(gè)博士期間沒有留下什么遺憾?！边@位“90后”科研小將如此評(píng)價(jià)自己的博士生涯。單聽她這么說，仿佛RNA剪接只是個(gè)小問題，但事實(shí)上，這是一項(xiàng)不折不扣的世界級(jí)難題！
“清華人做就一定要做世界級(jí)難題”
想要理解白蕊的研究，首先要解答一個(gè)問題，RNA剪接是什么？
當(dāng)遺傳物質(zhì)從DNA轉(zhuǎn)移到RNA后，有一部分信息不能被表達(dá)出來，這時(shí)候剪接體就會(huì)去剪斷它們，再對(duì)那些可以表達(dá)出來的信息進(jìn)行拼接，這個(gè)過程被稱為RNA剪接。
據(jù)了解，人類35%的遺傳紊亂及多種癌癥均與某些基因的錯(cuò)誤剪接、剪接體蛋白組分的突變及剪接體的錯(cuò)誤調(diào)控有關(guān)，剪接體催化過程中結(jié)構(gòu)的嚴(yán)重缺失使剪接體成為了亟待解決的課題之一。
然而，由于剪接體的高度動(dòng)態(tài)性，RNA剪接的清晰結(jié)構(gòu)和復(fù)雜機(jī)理遲遲沒有被攻克，被公認(rèn)為是結(jié)構(gòu)生物學(xué)的世界級(jí)難題。所幸，2013年冷凍電鏡技術(shù)的突破為剪接體結(jié)構(gòu)解析提供了技術(shù)支持。一時(shí)間，世界范圍內(nèi)大大小小數(shù)個(gè)研究室仿佛聽到了發(fā)令槍，他們爭(zhēng)先恐后地利用最新的技術(shù)手段去進(jìn)行解析，掀起了一場(chǎng)激烈的國際競(jìng)爭(zhēng)。
工作中的白蕊
就是在這樣的背景下，2015年，白蕊考入清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，成為施一公教授的博士生，研究不同功能狀態(tài)下的剪接體結(jié)構(gòu)機(jī)制。當(dāng)23歲的她直面世界級(jí)難題的時(shí)候，她奇跡般地沒有感覺到什么壓力，或者說，在壓力之外，她體會(huì)更深刻的是激動(dòng)和興奮。
“清華人做就一定要做世界級(jí)難題！”她的眼中閃閃發(fā)光，躍躍欲試，“我希望能為這個(gè)領(lǐng)域做出自己的貢獻(xiàn)?！?/p>
高漲的士氣下是嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)：完整的剪接過程主要分為8種不同的狀態(tài)，只有把這8種狀態(tài)的結(jié)構(gòu)都研究透了，才能從分子層面去理解RNA剪接的工作原理。雖然2015年施一公實(shí)驗(yàn)室率先解析了其中一種狀態(tài)，但這8種狀態(tài)之間差距甚大，想要一個(gè)一個(gè)攻克絕非易事。
更緊迫的是，國內(nèi)外一共有4個(gè)課題組在競(jìng)爭(zhēng)這個(gè)課題，容不得絲毫松懈。最忙的時(shí)候，白蕊經(jīng)常白天黑夜都在實(shí)驗(yàn)室度過。她沒有嚴(yán)格的工作日和休息日的概念，所有時(shí)間分配都根據(jù)課題進(jìn)度來決定?！拔覀儗?shí)驗(yàn)室其實(shí)規(guī)定了最少休息時(shí)間，但課題忙起來的話就顧不上了，別說周末，暑假我都基本沒有回過家，寒假會(huì)回家休息幾天，陪家人過個(gè)年。”白蕊回憶道。
研究成果被搶發(fā)后的“一雪前恥”
其后兩年間，白蕊和師兄師姐們穩(wěn)步前進(jìn)，不斷解析出新的剪接體狀態(tài)，一個(gè)又一個(gè)成果的收獲令她的實(shí)驗(yàn)熱情越發(fā)高漲。直到2017年6月的一天，課題組收到導(dǎo)師施一公的郵件，被告知研究成果被英國劍橋大學(xué)MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室搶發(fā)了！
聽到這個(gè)消息的時(shí)候，白蕊正在實(shí)驗(yàn)臺(tái)前提取預(yù)催化剪接體數(shù)據(jù)。她一時(shí)間沒有反應(yīng)過來，指著眼前的蛋白問道：“不會(huì)是開玩笑吧？就是這個(gè)狀態(tài)嗎？”得到肯定的回答后，她無力地嘆了口氣，在實(shí)驗(yàn)臺(tái)前坐了很久很久，大腦一片空白。
現(xiàn)在回憶起當(dāng)時(shí)的心情，白蕊連連擺手，心有余悸道：“被別的實(shí)驗(yàn)室搶發(fā)成果這件事太令人痛心了，我希望這輩子都不要再經(jīng)歷了。”
所幸，當(dāng)時(shí)白蕊也并沒有被失落的心情影響多久，她和師兄師姐們細(xì)致地研究了MRC實(shí)驗(yàn)室所發(fā)表的論文，結(jié)果發(fā)現(xiàn)論文中發(fā)表的分辨率數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于己方。“其實(shí)我們?cè)?016年的暑假就已經(jīng)拿到了這個(gè)蛋白的數(shù)據(jù)，但由于分辨率沒有達(dá)到理想中那么高，我們就沒有發(fā)表，而是繼續(xù)優(yōu)化，誰知道就在我們快要優(yōu)化成功的時(shí)候被人搶發(fā)了，更氣人的是對(duì)方的分辨率和我們優(yōu)化之前差不多?！痹诩悍窖芯砍晒I(lǐng)先的情況下被搶發(fā)論文，白蕊一時(shí)間竟然說不出心里是什么滋味。
經(jīng)歷了這次失利，整個(gè)課題組自覺以更緊迫的時(shí)間表來約束自己。他們將目光投向瞬變剪接體，一個(gè)很難捕捉的、不穩(wěn)定的，同時(shí)也是組成蛋白最多、最復(fù)雜的狀態(tài)。不同于被搶發(fā)的結(jié)構(gòu)，這次的研究每一步都極具挑戰(zhàn)，不管是復(fù)合物的提純、樣品的制備，還是結(jié)構(gòu)的解析。例如，在提純上，該狀態(tài)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，但各組分之間的相互作用并不緊密，使得該復(fù)合物在提純過程中十分容易解聚。幸運(yùn)的是，在解析前一個(gè)狀態(tài)時(shí)，白蕊已經(jīng)積累了很多經(jīng)驗(yàn)，不至于一頭霧水。
歷時(shí)7個(gè)月，她耗費(fèi)了五六百升的酵母，自己制作的培養(yǎng)基更是以噸為量級(jí)，終于在2018年1月得到了捷報(bào)：數(shù)據(jù)終于被算出來了！這一年的春節(jié)，課題組所有成員都難掩興奮與期待，白蕊更是除夕夜就從家里出發(fā)，大年初一趕到實(shí)驗(yàn)室收集電鏡數(shù)據(jù)，在春節(jié)期間實(shí)現(xiàn)了重大成果的突破。
2018年6月份，這篇關(guān)于瞬變剪接體的論文被發(fā)表在Science上。在文章中，課題組還把被搶發(fā)的成果也帶上了，不僅分辨率要比同行的高一倍，還報(bào)道了更多的細(xì)節(jié)信息。此時(shí)，距離他們被搶發(fā)論文，剛好過去了整整一年。
談到這次“一雪前恥”的經(jīng)歷，白蕊有點(diǎn)孩子氣的快意：“2017年我們剛被搶發(fā)成果的時(shí)候，有一次在國際會(huì)議上和那篇文章的作者遇到了，他很得意地給我們指點(diǎn)應(yīng)該怎么做。去年我們發(fā)了新成果，再碰到的時(shí)候他就不是很想搭理我們了。”
這場(chǎng)國際范圍內(nèi)的研究追逐戰(zhàn)結(jié)束于今年3月，施一公課題組發(fā)表了最后一個(gè)剪接體結(jié)構(gòu)狀態(tài)的解析。至此，他們不僅啃下了“剪接體”這塊難啃的骨頭，還完成了“中心法則”基因剪接全過程中的最后一塊拼圖，在生命科學(xué)領(lǐng)域引起了巨大的轟動(dòng)，甚至被評(píng)價(jià)為“這是近30年中國在基礎(chǔ)生命科學(xué)領(lǐng)域?qū)κ澜缈茖W(xué)做出的最大貢獻(xiàn)之一”！
某種意義上來說，這個(gè)世界級(jí)難題也成就了白蕊。在和它死磕的4年中，白蕊從一個(gè)初出茅廬的科研新手成長為8篇CNS加身的科研新星，不僅獲得了2018年清華大學(xué)特等獎(jiǎng)學(xué)金，還入選了中國科協(xié)2018年度“未來女科學(xué)家計(jì)劃”，為以后的科研旅程開了個(gè)好頭。
對(duì)每一次的實(shí)驗(yàn)結(jié)果都滿懷期待
與時(shí)下眾多信奉“既來之則安之”的佛系“90后”相比，白蕊有點(diǎn)特殊，她對(duì)自己的人生有著清晰的規(guī)劃。早在呼和浩特市第二中學(xué)讀書時(shí)，她就對(duì)生物學(xué)很感興趣，因此本科時(shí)毫不猶豫地選擇了生命科學(xué)學(xué)院。大學(xué)期間，她先后去了兩三個(gè)生命科學(xué)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室，做過植物研究、微生物研究、分子結(jié)構(gòu)研究等，多方體驗(yàn)后，最終選定了結(jié)構(gòu)生物學(xué)。
“最早對(duì)生物學(xué)產(chǎn)生興趣是在高中的課堂上?！卑兹锘貞浀溃骸爱?dāng)時(shí)聽到生物老師講解遺傳病、親代基因和子代基因，覺得特別有意思?！币?yàn)榕d趣，高中時(shí)期她的生物成績一直名列前茅，還是班里的生物課代表，常被要求在課前10分鐘給大家講生物題，深受任課老師的喜愛。
然而，當(dāng)高考結(jié)束，得知白蕊要選與生物相關(guān)的專業(yè)時(shí)，這位與她關(guān)系親密的高中生物老師卻給她打了“勸退”電話：“你不了解科研，真正做研究不可能像你現(xiàn)在從書上學(xué)到的那么有趣，日后你可能會(huì)面臨很多難熬又孤獨(dú)的時(shí)刻?！?/p>
但白蕊是一個(gè)很執(zhí)著的人，她認(rèn)準(zhǔn)的事情，一般不會(huì)輕易改變。她非常確定：“除了生物，我沒有其他感興趣的專業(yè)，我就是想做與生物相關(guān)的研究?！倍惨恢笔且粋€(gè)要強(qiáng)的女孩子，順利考入武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院后，曾經(jīng)獲得專業(yè)第一的優(yōu)異成績。
如果說之前她只是單純地對(duì)生命科學(xué)感興趣的話，那么本科期間奶奶得癌癥去世的事就在她的興趣之外增加了一份動(dòng)力，“一定要攻克這些疾病，為社會(huì)做貢獻(xiàn)！”在她的心中，結(jié)構(gòu)生物學(xué)是一個(gè)非常強(qiáng)大的手段?！拔蚁嘈叛垡姙閷?shí)，只有看到了蛋白的結(jié)構(gòu)才能去研究致病機(jī)理，了解它怎樣影響到機(jī)體的正常生命活動(dòng)。也只有看到結(jié)構(gòu)，才能有針對(duì)性地設(shè)計(jì)小分子或藥物，從根本上擺脫疾病的困擾。”當(dāng)時(shí)，施一公實(shí)驗(yàn)室主攻的結(jié)構(gòu)解析正好與疾病研究相關(guān)，這也成為白蕊選擇施一公課題組的原因。
大三時(shí)，很多高校都有推免面試，白蕊心心念念去要清華，盡管拿到了多個(gè)高校、研究所的錄取通知，卻絲毫沒有留戀，全都拒絕了。當(dāng)時(shí)，輔導(dǎo)員和學(xué)長們都勸她給自己留條后路，但白蕊清楚自己只會(huì)去清華。在去清華大學(xué)面試之前，她給施一公教授發(fā)了一封郵件，言明想去對(duì)方的實(shí)驗(yàn)室讀博，施一公回復(fù)稱等過了面試可以再聯(lián)系他。得到偶像的回復(fù)，白蕊激動(dòng)得不得了。遺憾的是，她沒有通過清華大學(xué)暑期夏令營的面試。
內(nèi)蒙人的倔強(qiáng)在白蕊身上體現(xiàn)得淋漓盡致：“我當(dāng)時(shí)就是認(rèn)準(zhǔn)了施一公老師的實(shí)驗(yàn)室，一次不成我就繼續(xù)準(zhǔn)備?！钡诙暾奖Ｑ袝r(shí)，白蕊終于通過了清華大學(xué)的面試，得以去施一公實(shí)驗(yàn)室做畢業(yè)設(shè)計(jì)！
就這樣，畢設(shè)期間，白蕊就在施一公課題組進(jìn)行RNA結(jié)構(gòu)解析的相關(guān)課題。2015年，當(dāng)白蕊以直博生的身份正式加入實(shí)驗(yàn)室以后，施一公建議她到其他課題組輪轉(zhuǎn)，以便了解生物學(xué)領(lǐng)域的不同方向，拓展實(shí)驗(yàn)思維。為了更好地學(xué)習(xí)，她選擇了同樣做RNA相關(guān)研究的遺傳發(fā)育和植物學(xué)兩個(gè)不同的方向輪轉(zhuǎn)，輪轉(zhuǎn)期間學(xué)到的很多知識(shí)也為她后來的研究提供了技術(shù)支持。
4年來，白蕊從未覺得研究是枯燥的，因?yàn)樗龑?duì)每一次的實(shí)驗(yàn)結(jié)果都滿懷期待。她跟記者分享自己的小心思：“每次要看實(shí)驗(yàn)結(jié)果的時(shí)候，我都會(huì)心跳得特別快，無論結(jié)果是好是壞，我都可以接受。好的結(jié)果意味著問題馬上要解決了；壞的結(jié)果我也能接受，每證明一種方法的錯(cuò)誤，不就排除了一條錯(cuò)的路嗎？那么離正確的道路還會(huì)遠(yuǎn)嗎？”聊起這些，她總是神采奕奕，能夠看出來，她發(fā)自內(nèi)心地?zé)釔圩约旱难芯俊?/p>
是“高冷”女神也是“開心果”
將畢業(yè)論文裝訂好送審，對(duì)于白蕊來說，博士生涯即將畫上句號(hào)，回首來路，最難忘和珍貴的要數(shù)良師益友的陪伴。
幾年前，施一公教授在她的心中就是偶像，是站在云端上的人物。剛進(jìn)課題組的時(shí)候，她像“追星”一樣，為了離偶像近一點(diǎn)，每次開組會(huì)都專門坐到前排。在她心里，每次施老師開組會(huì)都是“大型圈粉現(xiàn)場(chǎng)”。
現(xiàn)在，導(dǎo)師在她心中的形象也發(fā)生了變化。最開始她對(duì)施一公的崇拜源自其學(xué)術(shù)上的成就，而現(xiàn)在，她更進(jìn)一步地被老師對(duì)待學(xué)術(shù)的赤子之心所感染?！笆├蠋熃?jīng)常會(huì)在組會(huì)上表達(dá)類似的想法：要做世界級(jí)的難題，承擔(dān)科研人員的責(zé)任，為中國的科研做貢獻(xiàn)?！泵慨?dāng)聽到這些，白蕊總是很激動(dòng)，她敬佩導(dǎo)師對(duì)待科研數(shù)十年如一日的熱情，感慨“他真的全身心投入到了科研的世界里”。
白蕊從施一公身上學(xué)到的還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這些。“剛進(jìn)組的時(shí)候，施老師給我們講對(duì)實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)的把握，這是我之前沒有想過的，因?yàn)槎际且恍┖芑A(chǔ)的問題，類似于按什么順序加實(shí)驗(yàn)樣品，怎么擺管子，怎么插槍頭?！奔?xì)節(jié)決定成敗，施老師教導(dǎo)的嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)態(tài)度最大限度地保證了樣品的質(zhì)量和實(shí)驗(yàn)的進(jìn)度。在國際競(jìng)爭(zhēng)最激烈的時(shí)候，課題組的成員們分秒必爭(zhēng)，沒有時(shí)間走錯(cuò)路。白蕊嚴(yán)格遵守施老師的細(xì)節(jié)教導(dǎo)，很少因?yàn)閷?shí)驗(yàn)步驟的錯(cuò)誤而重復(fù)實(shí)驗(yàn)，無形中節(jié)省了很多時(shí)間。
同時(shí)，如果不是施老師給予的支持和信任，剛進(jìn)實(shí)驗(yàn)室半年的白蕊不可能成為課題組的骨干成員，開展研究攻關(guān)。她還很佩服導(dǎo)師對(duì)課題的大局觀，當(dāng)她在實(shí)驗(yàn)中只關(guān)注眼前的東西時(shí)，施一公常會(huì)高瞻遠(yuǎn)矚地指明現(xiàn)階段真正應(yīng)該注意的大方向，令她醍醐灌頂。
白蕊所在的課題組都是一些年輕人，包括師姐萬蕊雪和師兄閆創(chuàng)業(yè)。白蕊和師姐萬蕊雪的感情很好，她剛進(jìn)課題組的時(shí)候就是萬蕊雪手把手帶的，4年的時(shí)間讓她們成為了科研上的好搭檔，也成為了生活中的好姐妹。白蕊對(duì)萬蕊雪的稱呼也從最開始親切的“小雪師姐”變成了現(xiàn)在更熟悉更隨意的“老萬”。有空的時(shí)候，白蕊會(huì)和師姐一起出去看電影、吃大餐。作為一名“資深吃貨”，4年里她不僅吃遍了清北周圍的美食，連五道口、中關(guān)村、上地都探索了一遍。
平時(shí)，白蕊喜歡跟師姐妹們聊天、開玩笑，是課題組的“開心果”。但這樣一個(gè)外向健談的女孩子，一旦站到實(shí)驗(yàn)臺(tái)前，拿起試管做實(shí)驗(yàn)，卻像變了個(gè)人一樣。
用她自己的話來說，“做實(shí)驗(yàn)的時(shí)候我會(huì)很嚴(yán)肅，不想說話，也沒什么表情。他們都說我那時(shí)候特別兇，不敢來跟我搭話?！卑兹锾寡裕鹤约翰⒎怯幸庾龀鲞@幅“高冷”的樣子，只是做實(shí)驗(yàn)的時(shí)候并不只有手在動(dòng)，其實(shí)腦子里也一直在想實(shí)驗(yàn)的過程，包括出現(xiàn)問題怎么解決等，這時(shí)候確實(shí)沒有空去理會(huì)別人的感受。
同時(shí)，她還有一個(gè)堅(jiān)持自我、誰都說服不了的倔脾氣?！坝袝r(shí)候我提出的觀點(diǎn)不太被團(tuán)隊(duì)認(rèn)可，但我們互相都說服不了對(duì)方，這時(shí)候說什么都不管用，就必須讓實(shí)驗(yàn)來證明?！?/p>
被問及以后的打算時(shí)，白蕊稱想去西湖大學(xué)從事博士后研究。因?yàn)殡S著研究的深入，每當(dāng)解析了舊的問題，新的問題也會(huì)涌現(xiàn)出來。她喜歡翻越過一座又一座高山的感覺，征服一個(gè)又一個(gè)難題令她心潮澎湃?！拔蚁肜^續(xù)做研究，成為一名科學(xué)家?！边@是她一直以來的夢(mèng)想。明確這個(gè)目標(biāo)后，其實(shí)不需要想太多，她要做的只有一件事，那就是不斷向前，向前，向前……
記者/趙 玲 編輯/田云豐
攝影/李 欣 校對(duì)/李云風(fēng)
本文來自“千萬英才”
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