肥胖的機(jī)制、病理生理學(xué)與管理
Mechanisms,Pathophysiology, and Management of Obesity
Steven B.Heymsfield, M.D., and Thomas A. Wadden, Ph.D.
【來(lái)源】N Engl J Med. 2017,376:254-66.
【翻譯】張嫻，楊銳 【校核】陳宏
本篇綜述重點(diǎn)闡述了單純性或合并慢性疾病的超重或肥胖患者的管理?；蚝铜h(huán)境于復(fù)雜的系統(tǒng)中，參與生理過(guò)程和體重的調(diào)節(jié)，并調(diào)節(jié)能量平衡。過(guò)度肥胖隨著時(shí)間的推移而緩慢產(chǎn)生，是基于長(zhǎng)期的真正能量平衡。隨著體重的增加，過(guò)多的脂肪分布身體的許多部位。當(dāng)食物攝入減少、活動(dòng)水平增加或兩者同時(shí)產(chǎn)生的能量負(fù)平衡時(shí)，熱力學(xué)預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確地定義了依從性良好患者的減肥軌跡。但肥胖的表型相當(dāng)復(fù)雜。肥胖的治療應(yīng)與超重的嚴(yán)重程度、超重與共存病和功能障礙等相關(guān)聯(lián)。主要的治療方案是基于有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的綜合治療措施，包括生活方式干預(yù)、藥物和減重手術(shù)。超重或肥胖臨床管理（包括單純超重/肥胖或與慢性疾病相結(jié)合超重/肥胖)是本綜述的重點(diǎn)。
本篇文章概括起來(lái)：① 肥胖是能量代謝穩(wěn)態(tài)的紊亂；② 肥胖與2型糖尿病密切相關(guān)；③ 當(dāng)前治療方法主要為降低卡路里攝入及抑制熱量吸收；④手術(shù)縮小胃容積可減少能量攝入；⑤ 基礎(chǔ)代謝和鍛煉可增加熱量消耗和散失；⑥ 褐色米色脂肪組織的增加可提高產(chǎn)熱；⑦ 腸道細(xì)胞及菌群參與攝食行為，可作為肥胖潛在治療靶點(diǎn)。
一、機(jī)制
1. 環(huán)境因素
在1900年以前，傳染病是導(dǎo)致死亡的主要原因。而在過(guò)去的一個(gè)世紀(jì)里，隨著環(huán)境的改變，傳染病得到了有效控制，肥胖和慢性病逐漸成為主要的健康問(wèn)題。
在過(guò)去的幾十年，導(dǎo)致能量正平衡和體重增加的因素包括人均糧食供應(yīng)的增加，特別是高熱量、可口的食物；職業(yè)性體力勞動(dòng)的減少和休閑時(shí)間的靜坐，如看電視和使用電子產(chǎn)品；具有體重增加副作用藥物使用的增多，等等。醫(yī)療創(chuàng)新減少了傳染病死亡率，延長(zhǎng)了預(yù)期壽命。同時(shí)，生活方式及環(huán)境諸多因素的改變，也為慢性病和肥胖的流行提供了基礎(chǔ)。
2. 基因因素
國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究提示，雙胞胎、家系與收養(yǎng)研究均顯示BMI的遺傳率很高，在40％~70％不等?，F(xiàn)在已知的十一種罕見(jiàn)單基因肥胖癥（附錄S2）包括主要在下丘腦中表達(dá)并參與能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)神經(jīng)通路的瘦素與黑皮質(zhì)素-4受體的缺乏。黑皮質(zhì)素-4受體基因的雜合突變是目前單基因肥胖最常見(jiàn)的原因，出現(xiàn)在2%~5%的重度肥胖兒童中。
目前廣泛使用的研究策略是在大樣本中，從整個(gè)基因組中篩選鑒定出BMI和與肥胖相關(guān)的其他性狀有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性，進(jìn)而來(lái)發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)肥胖易感性的多基因機(jī)制?；蚪M關(guān)聯(lián)研究鑒定了超過(guò)300個(gè)基因位點(diǎn)，盡管這些位點(diǎn)在總體上只占BMI個(gè)體變異和肥胖特征的5％以下。其中最突出的信號(hào)是FTO基因突變體；攜帶一個(gè)或兩個(gè)拷貝的風(fēng)險(xiǎn)等位基因的人與不具有該等位基因拷貝的人相比，重量分別增加了1.2kg，甚至3kg。全外顯子組和全基因組測(cè)序提供了鑒定新的分子靶點(diǎn)和改進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)的可能性。
環(huán)境影響造成基因轉(zhuǎn)錄和翻譯的改變可以在DNA核苷酸序列中沒(méi)有修飾的情況下發(fā)生。表觀遺傳學(xué)的關(guān)聯(lián)研究正在試圖解釋可能影響代謝健康結(jié)果的產(chǎn)前和產(chǎn)后暴露。因此，表觀遺傳學(xué)影響可以解釋BMI和表型肥胖性狀之間的個(gè)體差異。
3. 能量平衡失調(diào)
基因和環(huán)境在一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)中相互作用，調(diào)節(jié)能量平衡、相關(guān)的生理過(guò)程和體重。下丘腦弓狀核中由神經(jīng)肽激素抑制或激發(fā)神經(jīng)元通過(guò)調(diào)節(jié)食物攝取和能量消耗來(lái)控制能量平衡支出。短期和長(zhǎng)期能量平衡通過(guò)中心機(jī)制和來(lái)自脂肪組織、胃、胰腺和其他器官中的微生物和細(xì)胞的外周信號(hào)形成的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行協(xié)調(diào)控制。下丘腦外的大腦區(qū)域有助于通過(guò)感覺(jué)信號(hào)輸入，認(rèn)知過(guò)程，食物消耗產(chǎn)生的快感效應(yīng)，記憶和注意力來(lái)調(diào)節(jié)能量平衡。
減少食物攝入或增加身體活動(dòng)可導(dǎo)致負(fù)能量平衡和一連串中樞和外周補(bǔ)償自適應(yīng)機(jī)制，而這些自適應(yīng)機(jī)制對(duì)機(jī)體具有重要的保護(hù)作用。從臨床上看，這些影響可能與靜息能量消耗、食物關(guān)注以及其他由限制熱量攝入數(shù)量和持續(xù)時(shí)間導(dǎo)致的代謝與心理過(guò)程相關(guān)。中樞神經(jīng)信號(hào)產(chǎn)生的增加可能導(dǎo)致在限制預(yù)測(cè)體重減輕程度的食欲和食物攝入方面的，但這方面的影響相對(duì)微妙，通常是不利反饋調(diào)節(jié)（與干預(yù)措施相關(guān)，如運(yùn)動(dòng)）的增加。在體重減輕期間出現(xiàn)的這些良好的代謝和生理效應(yīng)可以在減重狀態(tài)中維持。雖然在人體這些影響的程度和潛在機(jī)制仍不清楚，但這意味著不再肥胖的人可能與從來(lái)沒(méi)有肥胖過(guò)的人在生理和代謝上有所不同。肥胖高復(fù)發(fā)率符合這一觀點(diǎn)，也與肥胖作為慢性疾病需要長(zhǎng)期警惕和體重管理的情況保持一致。
二、病理生理學(xué)特點(diǎn)
1. 解剖學(xué)效應(yīng)
過(guò)度肥胖通常伴有長(zhǎng)期的能量正平衡，并隨時(shí)間緩慢地進(jìn)展。在脂肪組織中脂質(zhì)（主要是甘油三酯）的積累與骨骼肌、肝臟和其他器官和組織的體積增加一起發(fā)生。超重或肥胖的人超出的重量包括這些器官和組織的可變比例。與沒(méi)有超重或肥胖的人相比，具有穩(wěn)定體重的肥胖人群因此具有更大的脂肪和肌肉含量，以及較高的靜息能量支出、心輸出量、血壓以及更大的胰腺β-細(xì)胞團(tuán)。在空腹?fàn)顟B(tài)和葡萄糖負(fù)荷后的胰島素分泌隨BMI線性增加。
隨著時(shí)間的增加，過(guò)量的脂質(zhì)分布到身體各個(gè)部分。皮下脂肪組織將大多數(shù)儲(chǔ)存的脂質(zhì)保存在代謝和生理特征不同的多種解剖部位。皮下脂肪組織中的大多數(shù)脂肪細(xì)胞由于儲(chǔ)存了甘油三酯，所以是白色的（參見(jiàn)術(shù)語(yǔ)表對(duì)脂肪細(xì)胞類型的定義）；相對(duì)較小和含量不一的產(chǎn)熱的棕色和米色脂肪細(xì)胞也存在于成年人中。肥胖伴隨著脂肪組織中巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的增加，部分是由于應(yīng)答脂肪細(xì)胞凋亡產(chǎn)生的組織重塑。這些免疫細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子通常促進(jìn)肥胖患者的胰島素抵抗。
白色脂肪細(xì)胞：白色脂肪細(xì)胞是人類脂肪組織中發(fā)現(xiàn)的主要細(xì)胞類型。產(chǎn)能的甘油三酯和膽固醇儲(chǔ)存在大的細(xì)胞內(nèi)脂滴內(nèi)。瘦素、脂聯(lián)素和其他脂肪因子是白色脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)之一。
棕色脂肪細(xì)胞：使用成像方法，觀察到棕色脂肪細(xì)胞沉積在鎖骨上，椎旁，縱膈和成人其他脂肪組織倉(cāng)庫(kù)。在棕色脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)多種脂質(zhì)滴和含解偶聯(lián)蛋白1的線粒體，可以在冷暴露后通過(guò)交感神經(jīng)系統(tǒng)刺激激活產(chǎn)生熱量。
米色脂肪細(xì)胞：發(fā)現(xiàn)米色或“brite”（棕色-白色）脂肪細(xì)胞散布在白色脂肪組織中。它們的特征是有多個(gè)脂滴和含解偶聯(lián)蛋白1的線粒體并具有初始祖細(xì)胞。白色脂肪組織的“褐變”可以通過(guò)冷暴露，運(yùn)動(dòng)和一些內(nèi)分泌激素誘導(dǎo)。
內(nèi)臟脂肪組織是比皮下脂肪組織更小的脂質(zhì)儲(chǔ)存隔室，網(wǎng)膜和腸系膜脂肪與許多代謝紊亂和肥胖相關(guān)的不良結(jié)果相關(guān)聯(lián)。脂肪組織圍繞腎臟，并且伴隨腎壓縮血壓的增加可能導(dǎo)致經(jīng)常在肥胖患者中可觀察到的高血壓。肥胖經(jīng)常伴有咽部軟組織的增加，可在睡眠期間阻塞氣道并且導(dǎo)致阻塞性睡眠呼吸暫停。過(guò)度肥胖也增加關(guān)節(jié)上的機(jī)械負(fù)荷，使肥胖成為骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展的危險(xiǎn)因素。腹內(nèi)壓增加可能導(dǎo)致超重或肥胖的患者患胃食管反流病，Barrett’s食管和食管腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。
2. 代謝和生理效應(yīng)
圖1.過(guò)度肥胖導(dǎo)致主要危險(xiǎn)因素和常見(jiàn)慢性疾病的一些途徑
脂肪細(xì)胞合成脂肪細(xì)胞（細(xì)胞信號(hào)蛋白）和激素，其分泌速率和效應(yīng)受脂肪組織的分布和數(shù)量的影響。脂肪組織中脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞過(guò)度分泌促炎性脂肪因子導(dǎo)致一些肥胖患者的低級(jí)別的全身炎癥狀態(tài)。
脂肪細(xì)胞內(nèi)甘油三酯水解釋放游離脂肪酸，運(yùn)輸?shù)窖獫{中用于代謝。在肥胖患者中，血漿游離脂肪酸水平通常較高，反映了包括增大的脂肪組織塊等的幾個(gè)脂肪酸來(lái)源。除了脂肪組織，脂質(zhì)也存在于脂質(zhì)體中。脂質(zhì)體是許多類型細(xì)胞中線粒體附近的小細(xì)胞器。隨著過(guò)度肥胖，肝細(xì)胞中的脂質(zhì)體可以增大（脂肪變性），形成大空泡，伴隨有一系列病理狀態(tài)，包括非酒精性脂肪性肝病，脂肪性肝炎和肝硬化。在一些非脂肪組織中過(guò)量脂質(zhì)中間體（例如神經(jīng)酰胺）的積累可導(dǎo)致脂毒性，引起細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞凋亡。
在非脂肪組織中游離脂肪酸，炎癥細(xì)胞因子和脂質(zhì)中間體的水平升高導(dǎo)致胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損和存在于許多超重或肥胖的患者中的胰島素抗性狀態(tài)。胰島素抗性也與過(guò)量的腹內(nèi)脂肪組織有關(guān)。這種代謝和解剖結(jié)果是肥胖、2型糖尿病、肥胖相關(guān)的肝病和骨關(guān)節(jié)炎的基礎(chǔ)血脂異常（升高的空腹血漿甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平，和低水平的高密度脂蛋白膽固醇）的幾種病理生理機(jī)制之一。升高的生物可利用水平的胰島素樣生長(zhǎng)因子1和其他腫瘤促進(jìn)分子參與一些癌癥的發(fā)展。
交感神經(jīng)系統(tǒng)的慢性過(guò)度活動(dòng)存在于一些肥胖患者中，并且可部分地歸因于包括高血壓的多種病理生理過(guò)程。心臟病，中風(fēng)和慢性腎臟疾病都有作為其主要病理生理機(jī)制的高血壓和有發(fā)現(xiàn)與胰島素抵抗，肥胖相關(guān)的血脂異常和2型糖尿病相關(guān)的集群。圖1顯示了過(guò)度肥胖導(dǎo)致合并的慢性疾病的機(jī)制，代謝和生理效應(yīng)的一些途徑。
3. 心理效應(yīng)
肥胖癥與情緒、焦慮和其他精神疾病的患病率增加相關(guān)，特別是在患有重度肥胖癥的人和尋求肥胖癥手術(shù)的患者中。肥胖癥和精神疾病之間的因果途徑可能是雙向的。此外，用于治療雙相性精神障礙、重性抑郁癥和一些精神病性精神障礙的藥物可伴隨顯著的體重增加（附錄附表中的表S1）。
三、減重的應(yīng)答
當(dāng)通過(guò)減少食物攝取、增加活動(dòng)水平或兩者共同誘導(dǎo)能量負(fù)平衡時(shí)，熱力學(xué)預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確地規(guī)定患者的減重軌跡。大多數(shù)患者減重程度比這些模型預(yù)測(cè)的更低，短短數(shù)月后，體重逐漸增加。體重反彈和對(duì)飲食和活動(dòng)處方的依從性減弱以及日益認(rèn)可的內(nèi)源性補(bǔ)償機(jī)制相關(guān)。中度體重減輕，定義為基線體重減少5-10％，在臨床意義上與肥胖相關(guān)的代謝性風(fēng)險(xiǎn)因素和合并疾病的改善有關(guān)。 5％的體重減輕改善胰腺β-細(xì)胞功能與肝臟和骨骼肌對(duì)胰島素的敏感性;更大的相對(duì)重量的損失導(dǎo)致關(guān)鍵脂肪組織紊亂的分級(jí)改善。在強(qiáng)化生活方式干預(yù)的2型糖尿病的超重和肥胖患者中，進(jìn)行妊娠AHEAD（糖尿病健康行動(dòng)）研究觀察到這些益處。1年后，患者的平均體重減輕為基線重量的8.6％，伴隨著收縮壓和舒張壓（分別為6.8和3.0mmHg），甘油三酯水平（30.3mg /dL[0.34mmol/L]）和糖化血紅蛋白（0.64％）的顯著降低。觀察到這些體重敏感的數(shù)據(jù)的分級(jí)應(yīng)答，較大的體重?fù)p失伴隨著更大的改善。
中度減肥是高風(fēng)險(xiǎn)人群的疾病預(yù)防措施。 在糖尿病預(yù)防計(jì)劃中，接受強(qiáng)化生活方式干預(yù)的超重或肥胖和糖耐量受損的患者中，在2.8年時(shí)的平均體重減少5.6kg，2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)減少58％。盡管干預(yù)組的參與者已經(jīng)基本接近其基線體重，10年隨訪中發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組2型糖尿病的發(fā)病率仍然比對(duì)照組的發(fā)生率低34％。
重度肥胖患者減少基線體重的16％-32％可使疾病緩解，包括減肥手術(shù)，特別是經(jīng)過(guò)Rouxen-Y胃旁路術(shù)的患者的2型糖尿病。手術(shù)治療患者的觀察性研究中顯示全因死亡率也有所降低。
盡管體重減輕是一種有效的、廣泛的治療措施，但并非所有危險(xiǎn)因素和慢性疾病狀態(tài)都對(duì)此反應(yīng)良好。例如重度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征對(duì)減肥治療（包括減肥手術(shù)）的反應(yīng)很弱。此外，在長(zhǎng)達(dá)9.6年的糖尿病健康行動(dòng)研究（LookAHEAD研究）中，通過(guò)強(qiáng)化生活方式干預(yù)實(shí)現(xiàn)中度減肥并未降低心血管疾病相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。成熟的醫(yī)療治療必須使用減肥，以實(shí)現(xiàn)對(duì)肥胖相關(guān)合并癥的良好控制。同樣，一些精神障礙的癥狀可以隨著體重減輕而改善，但輔助性精神病治療是關(guān)鍵的，特別是在患有中度或重度障礙的人群中。例如，輔助治療已被證明對(duì)改善精神健康和飲食行為（如暴飲暴食）有價(jià)值。
四、臨床護(hù)理
1.評(píng)估
肥胖表型是復(fù)雜的，并且一些患者沒(méi)有任何明顯的心血管代謝效應(yīng)，這種現(xiàn)象被稱為“代謝健康”的肥胖狀態(tài)。胰島素抵抗人群具有擴(kuò)大的腹內(nèi)和上體皮下脂肪組織質(zhì)量，與代謝綜合征的診斷一致。
雖然BMI是在人群分組水平的良好指標(biāo)，每個(gè)患者的風(fēng)險(xiǎn)都可以按照個(gè)人和家族病史、精神病史、血液研究和行為方式史（包括關(guān)于身體活動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)和飲食行為）等進(jìn)一步分層。腰圍仍是腹內(nèi)和上半身皮下脂肪組織的有效量度指標(biāo)，一些指南中腰圍作為BMI的補(bǔ)充指標(biāo)或代替BMI作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)測(cè)指標(biāo)。
表1體重減輕維持在5-10%的高強(qiáng)度生活干預(yù)方式推薦表
【指南的結(jié)論是，各種膳食方法在營(yíng)養(yǎng)素組成方面有很大差異，包括自由進(jìn)食方法或通過(guò)限制或消除特定的食物組份（或提供規(guī)定的食物來(lái)實(shí)現(xiàn)較低的卡路里攝入）可以導(dǎo)致體重減輕，只要它們引起足夠的能量缺乏。指南建議從業(yè)者在選擇減肥飲食時(shí)，應(yīng)考慮其對(duì)肥胖相關(guān)并存疾?。ㄈ?型糖尿病和高血壓）管理的潛在貢獻(xiàn)。指南未提及有氧活動(dòng)以外的力量訓(xùn)練能夠獲益。DPP表示糖尿病預(yù)防計(jì)劃?！?/span>
2. 治療
治療應(yīng)與超重的程度、相關(guān)合并慢性疾病和功能障礙的嚴(yán)重性一致。有的指南可用于評(píng)估個(gè)別患者的健康風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)行治療選擇。具有充分證據(jù)支持的主要治療方法有生活方式干預(yù)、藥物治療和減肥手術(shù)。
圖2高強(qiáng)度生活方式干預(yù)與藥物輔助低強(qiáng)度生活方式對(duì)體重影響的比較
生活方式干預(yù)
旨在改變飲食行為和身體活動(dòng)的生活方式干預(yù)是體重管理的第一選擇，因?yàn)樗鼈兊某杀镜筒⑶也l(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)最小。超重或肥胖的患者的目標(biāo)是通過(guò)實(shí)現(xiàn)和維持中度減肥改善健康和生活質(zhì)量。當(dāng)前建議患者接受高強(qiáng)度行為咨詢，在6個(gè)月內(nèi)有14次或更多的訪問(wèn)。由受過(guò)訓(xùn)練的干預(yù)者遞送的綜合程序引起平均5-8％的體重減輕，并且約60-65％的患者失去初始體重的5％或更多（圖2）。 低強(qiáng)度生活方式咨詢可以防止疾病風(fēng)險(xiǎn)低的或選擇不參加高強(qiáng)度咨詢的患者體重增加。
行為治療是生活方式干預(yù)的核心，為患者提供膳食和活動(dòng)建議。這些建議中最重要的是定期記錄食物攝入量，身體活動(dòng)和體重。這項(xiàng)任務(wù)可以通過(guò)智能手機(jī)應(yīng)用程序，活動(dòng)計(jì)數(shù)器和藍(lán)牙秤來(lái)實(shí)現(xiàn)。經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的干預(yù)人員大約每周一次審核患者的進(jìn)展，他們將提供鼓勵(lì)、目標(biāo)以及解決問(wèn)題的指導(dǎo)。
初級(jí)保健從業(yè)人員通常提供飲食和活動(dòng)修改的建議，但一般不能提供高強(qiáng)度的行為咨詢。此外，盡管他們?cè)诜逝止芾淼那熬€發(fā)揮作用，但醫(yī)生只接受極少的營(yíng)養(yǎng)和活動(dòng)咨詢培訓(xùn)。單獨(dú)給予的建議，包括鼓勵(lì)使用智能手機(jī)應(yīng)用程序，引起最小程度的體重減少，可能使實(shí)踐者和患者受挫。將患者引入高強(qiáng)度社區(qū)干預(yù)是一個(gè)重要的選擇。 YMCAs越來(lái)越多地提供一個(gè)版本的糖尿病預(yù)防計(jì)劃，如果商業(yè)減肥計(jì)劃的安全性和有效性已在同行評(píng)審的出版物（例如，Weight Watchers和Jenny Craig）中報(bào)告，則可以用于處方。電話提供的生活方式干預(yù)與個(gè)人咨詢引起的體重減輕基本相當(dāng)，從而促進(jìn)了體重管理客服中心的發(fā)展?；诰W(wǎng)絡(luò)的干預(yù)措施如個(gè)人體化干預(yù)反饋可以進(jìn)行處方，但通常只能實(shí)現(xiàn)個(gè)人咨詢減重的一半至三分之二。但是，基于網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)措施可能比個(gè)人咨詢具有更大的覆蓋面和便利性，并降低成本。
在患者完成生活方式干預(yù)計(jì)劃后，體重恢復(fù)原樣是常見(jiàn)的。預(yù)防體重恢復(fù)的最有效的方法是每隔一周或每月持續(xù)干預(yù)支持，無(wú)論是親自或通過(guò)電話。盡管長(zhǎng)期行為咨詢是有效的，但它不并適合廣泛使用。此外，當(dāng)這種方法不能產(chǎn)生患者所希望的額外體重減輕時(shí)，說(shuō)服患者保持咨詢以維持他們已經(jīng)實(shí)現(xiàn)的更小的體重減輕是具有挑戰(zhàn)性的。
藥物治療
藥物治療被描述為低熱量飲食的輔助藥物，增加了長(zhǎng)期體重管理的活性。BMI為30或更高或BMI為27-29的成人可以考慮藥物治療至少一種與體重有關(guān)的合并問(wèn)題。藥物治療和生活方式干預(yù)引起體重減輕的增加，應(yīng)該一起使用。 使用生活方式干預(yù)的藥物治療也有利于促進(jìn)已經(jīng)減輕的體重的維持。
芬特明是美國(guó)最廣泛使用的體重控制藥物，是一種低成本的擬交感神經(jīng)胺，由美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）于1959年批準(zhǔn)用于短期使用（≤3個(gè)月）。FDA新批準(zhǔn)的用于體重管理的五種藥物的可用性，以及圍繞苯丁胺處方的復(fù)雜性，已經(jīng)導(dǎo)致一些專業(yè)團(tuán)體拒絕長(zhǎng)期使用苯丁胺。
為了批準(zhǔn)新的減肥藥，F(xiàn)DA要求試驗(yàn)至少持續(xù)1年，顯示藥物的安全性和藥物組與安慰劑組之間的平均體重減輕差異為5％或更多。 或者，失去5％或更多基線重量的藥物組參與者的比例必須至少為35％，并且是安慰劑組中比例的大約兩倍。批準(zhǔn)用于長(zhǎng)期體重管理的五種藥物包括三種單一藥物 兩種組合藥物。這些藥物的主要特點(diǎn)，通常與低到中等強(qiáng)度的生活方式咨詢（每月≤1次）結(jié)合，具體總結(jié)在表2。
在1年關(guān)鍵性試驗(yàn)中，不同代謝機(jī)制的三種單一療法（奧利司他，氯卡色林和利拉魯肽）的總體重減輕量，范圍為5.8至8.8 kg（初始體重的5.8至8.8％）,從薈萃分析確定的安慰劑重量損失范圍為2.6至5.3 kg。兩種組合藥物（苯丁胺-托吡酯和納曲酮-安非他酮）包括據(jù)稱在神經(jīng)減肥機(jī)制上加和或協(xié)同作用的藥物。在1年關(guān)鍵性試驗(yàn)中，這些組合藥物的總體重減輕范圍為6.2至10.2 kg（初始體重的6.4至9.8％）;對(duì)于苯丁胺-托吡酯，安慰劑減肥的重量減輕為8.8kg，對(duì)納曲酮-安非他酮為5.0kg。五種FDA批準(zhǔn)的藥物的1年體重減輕的分類如圖2所示。
用藥物療法實(shí)現(xiàn)的減重通常與風(fēng)險(xiǎn)因素和慢 性疾病的改善有關(guān)，如2型糖尿病患者的糖基化血紅蛋白（附錄S1中的圖S1）。 然而，一些藥物可能增加脈搏率或減弱預(yù)期的血壓降低。此外，F(xiàn)DA對(duì)這些藥物治療的患者的心血管疾病預(yù)后的上市后試驗(yàn)尚未完成，除了利拉魯肽。在沒(méi)有減去至少5％體重的患者中，12至16周后終止用藥，增加了繼續(xù)接受治療的患者獲得有臨床意義的益處的可能性。這些益處可能通過(guò)調(diào)整處方規(guī)定的治療合并內(nèi)科或心理疾病的減重藥物增加。
由于許多原因，考慮到肥胖問(wèn)題的規(guī)模，醫(yī)生不使用減肥藥物來(lái)達(dá)到預(yù)期的程度。首先，患者常常因中度減肥而失望。 對(duì)結(jié)果的不滿意，加上支付成本高，可能導(dǎo)致藥物的短期而不是長(zhǎng)期使用。此外，一些醫(yī)生似乎對(duì)藥物安全性持續(xù)擔(dān)憂，可能正在等待FDA規(guī)定的心血管疾病試驗(yàn)的結(jié)果。 最后，體重恢復(fù)在藥物治療終止后是常見(jiàn)的，并且對(duì)患者和從業(yè)者有消極作用。長(zhǎng)期使用經(jīng)FDA批準(zhǔn)的減肥藥物對(duì)長(zhǎng)期體重管理可能是必要的，就像長(zhǎng)期服用高血壓、血脂異常和2型糖尿病的藥物一樣。
減肥手術(shù)
圖3.與生活方式干預(yù)相比，減肥手術(shù)和生活方式干預(yù)1年后的減重情況
（LAGB ：胃束帶術(shù)；MT/LI：藥物治療或生活方式干預(yù)；RYGB：Roux-en-Y胃旁路術(shù)；VSG：垂直胃袖切除術(shù)；顯示的是累計(jì)的百分比）
在2000-2010年間，III級(jí)肥胖（BMI≥40Kg/M^2）的患病率增加了70％。由于高發(fā)病率和死亡率與III級(jí)肥胖有關(guān)，并且在BMI為35-39Kg/M^2合并疾病的情況下下，減肥手術(shù)的使用增多。雖然比生活方式和藥物干預(yù)更有效，但這類手術(shù)與更大的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。
在美國(guó)，目前正在進(jìn)行三種主要類型的減肥手術(shù)：膽胰分流，在不超過(guò)2％的病例中執(zhí)行。腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃束帶，是侵入性最小的、最安全的手術(shù)，需要將可充氣的硅膠帶圍繞胃底放置以產(chǎn)生小的（約30ml）囊袋。這種限制性手術(shù)是可逆的，不會(huì)引起解剖學(xué)的腸道變化。Roux-en-Y胃旁路手術(shù)通過(guò)在胃上部產(chǎn)生與空腸的Roux肢體吻合的?。?>
胃束帶1年后平均使體重減少15％~20％。使用垂直胃袖切除術(shù)和Roux-en-Y手術(shù)可以實(shí)現(xiàn)更大的減重：分別約為25％和30％。一半以上接受Roux-en-Y胃旁路術(shù)的患者體重在1年后減輕25％或更多（圖3）?；颊咴?0年的隨訪中從其最低體重平均恢復(fù)5％~10％，胃束帶比其他兩個(gè)手術(shù)有更高的恢復(fù)全體重的概率。對(duì)于有效性和高再手術(shù)率的關(guān)注導(dǎo)致在美國(guó)胃束帶使用減少，僅在2013年的手術(shù)中占6％，垂直胃袖切除術(shù)和Roux-en-Y胃旁路術(shù)中分別占49％和43％。
在大多數(shù)肥胖相關(guān)的疾病，特別是2型糖尿病中，Roux-en-Y胃旁路術(shù)，垂直胃袖切除術(shù)和較小程度的胃束帶術(shù)后可觀察到顯著的臨床改善。持續(xù)2年或以上的6項(xiàng)隨機(jī)研究顯示，在接受這些外科手術(shù)治療的患者中糖尿病的緩解率較高（附錄中的表S3）。例如，在一項(xiàng)3年研究中，49例病例中，僅用強(qiáng)化藥物治療緩解率為5%，強(qiáng)化藥物聯(lián)合立式胃切除術(shù)可達(dá)24%，強(qiáng)化藥物聯(lián)合Roux-en-Y胃旁路術(shù)可達(dá)38%。在Roux-en-Y胃旁路術(shù)和垂直胃袖切除術(shù)之后的大量持續(xù)的體重減輕和代謝改善主要是由于飽腹感和長(zhǎng)期咽下痛的增加。解釋這些影響的復(fù)雜機(jī)制是目前研究的主題;可能的機(jī)制包括味道，食物偏好，胃囊排空率，迷走神經(jīng)信號(hào)，胃腸激素活性，循環(huán)膽汁酸和腸道微生物組的變化。由于腹腔鏡手術(shù)的使用越來(lái)越多，全部肥胖手術(shù)的30天死亡率在過(guò)去十年中已經(jīng)減少。胃束帶現(xiàn)在具有最低的圍手術(shù)期死亡率（約0.002％），Roux-en-Y胃分流術(shù)和垂直胃袖切除術(shù)分別為0.2%和0.3%。嚴(yán)重的圍手術(shù)期不良反應(yīng)，胃束帶術(shù)約為1％，垂直胃袖切除術(shù)和Roux-en-Y胃旁路術(shù)約為5％。約有四分之一的胃束帶或Roux-en-Y胃旁路術(shù)患者需要修訂10年或以上的后續(xù)行動(dòng);最近推出的垂直胃袖切除術(shù)的數(shù)據(jù)有限，還需要更多的長(zhǎng)期隨訪率高的研究來(lái)確認(rèn)現(xiàn)有的估計(jì)數(shù)。
目前手術(shù)的局限性包括最初和一年時(shí)期的高成本，短期和長(zhǎng)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，約5％~20％的患者中存在體重恢復(fù)。然而，Roux-en-Y胃旁路和垂直胃袖切除術(shù)在目前仍是對(duì)于嚴(yán)重肥胖——與高發(fā)病率，高死亡率和高保健成本相關(guān)的一種疾病的最有效的長(zhǎng)期治療方式。
治療障礙
事實(shí)上只有一小部分患者接受這三種治療方案。 護(hù)理方面的障礙包括醫(yī)療保健提供者對(duì)肥胖需要長(zhǎng)期管理的認(rèn)識(shí)滯后、醫(yī)生在營(yíng)養(yǎng)與肥胖方面的培訓(xùn)不足、全面治療的報(bào)銷有限、缺乏有效和可以低成本進(jìn)行本地或遠(yuǎn)程管理的生活方式、轉(zhuǎn)診到有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的肥胖患者有限（即使減肥手術(shù)是A級(jí)健康改善的治療選擇）。目前，希望建立一個(gè)不斷增長(zhǎng)的全國(guó)范圍的多學(xué)科網(wǎng)絡(luò)，經(jīng)網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)和認(rèn)證的肥胖治療醫(yī)療專業(yè)人員將克服上述障礙，為病人提供有效的護(hù)理。
五、結(jié)論
在現(xiàn)代環(huán)境中，創(chuàng)造健康生活的條件，包括預(yù)防肥胖，是人類面臨的巨大挑戰(zhàn)之一。治療患者時(shí)，個(gè)體醫(yī)師并不能干預(yù)引起過(guò)度肥胖的所有原因，但這些綜合的干預(yù)管理措施可使肥胖患者受益。預(yù)防和管理肥胖，遏制全球慢病流行，任重而道遠(yuǎn)。
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