阿卡波糖減重、降脂、改善胰島素抵抗的“秘密”在哪里？腸道菌群與降糖藥物有什么關系？這篇重磅研究為您一一解答。
來源｜醫(yī)學界內分泌頻道
眾所周知，α葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖已在我國2型糖尿病和糖尿病前期患者治療中得到了廣泛應用。既往不少研究顯示，相比傳統(tǒng)的磺脲類藥物，阿卡波糖可以為糖尿病患者帶來更多代謝獲益，如體重下降、血脂譜改變等。那么，除了降糖以外是否還有其他機制可以解釋阿卡波糖為代表的口服降糖藥的代謝獲益？不同患者對于不同降糖藥的反應為何各不相同？腸道共生菌群在其中是否發(fā)揮作用？
11月27日，國際著名雜志Nature旗下子刊《Nature Communications》（2016-2017影響因子12.124）發(fā)表了上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內分泌科寧光院士、王衛(wèi)慶教授和深圳華大生命科學研究院團隊所做的最新工作——Analyses of gut microbiota and plasma bile acids enable stratification of patients for antidiabetic treatement （腸道微生物和血漿膽汁酸分析可指導降糖治療分型）。
研究團隊表示，這是全球首次有關降糖藥療效和腸道菌群特征關系的研究，這一發(fā)現(xiàn)不僅破解了阿卡波糖帶來降糖外代謝獲益的機制之謎，同時也為設計靶向腸道共生菌膽汁酸代謝的新型糖尿病藥物提供了新的研究思路。
圖：研究于2017年11月27日正式發(fā)表于《Nature Communications》
這篇研究的pdf版全文共12頁，小編看到一半時已經(jīng)云里霧里、暈頭轉向……不過沒關系，在當日的瑞金醫(yī)院發(fā)布會上，通訊作者寧光院士、王衛(wèi)慶教授及第一作者顧燕云醫(yī)生向《醫(yī)學界》記者細致地講解了該研究的過程和意義，讓我們一一為您道來：
結果1
研究團隊開展了為期3個月的隨機對照臨床隊列研究，將尚未接受藥物治療的106例初發(fā)2型糖尿病患者隨機分配至阿卡波糖組和格列吡嗪組，并進行3個月的阿卡波糖300 mg/d和格列吡嗪5~10 mg/d治療。
研究主要從4個方向對臨床獲益進行了展示：
■ 降糖：阿卡波糖與格列吡嗪在糖化血紅蛋白（HbA1c）的改善效果上基本一致（-1.14% Vs -1.35%，P=0.463），同時阿卡波糖組餐后血糖平均降低5.09 mmol/L，高于格列吡嗪組的4.11 mmol/L。
■ 減重：阿卡波糖組平均體重下降2.6 kg，顯著優(yōu)于格列吡嗪組（-0.87 kg，P=0.002）。
圖：兩組對血糖和體重的影響（白色為格列吡嗪組，棕色為阿卡波糖組；HbA1c：糖化血紅蛋白；FBG：空腹血糖；PBG：餐后血糖；BW：體重；BMI：體質指數(shù)）
■ 改善胰島素抵抗：阿卡波糖組胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）顯著改善，胰島素和C肽曲線下面積（AUC）明顯降低。而格列吡嗪組未觀察到胰島素抵抗的改善。
■ 降脂：阿卡波糖組治療后甘油三酯平均下降0.9 mmol/L，總膽固醇平均下降0.3 mmol/L，均與治療前相比有統(tǒng)計學差異，而格列吡嗪組無顯著變化。
寧光院士對研究設計進行了補充說明：“這項研究的巧妙之處在于，我們使用格列吡嗪作為對照組。既往研究已經(jīng)證實格列吡嗪對腸道菌群沒有影響，因此它是一個非常好的對照藥物?！?/span>
結果2
阿卡波糖的降糖外獲益是如何做到的呢？研究團隊應用了2項重要的研究方法——宏基因組學和代謝組學，力求尋找答案。
在腸道菌群方面，阿卡波糖組治療后能顯著降低腸道共生菌的基因豐度和生物多樣性，而格列吡嗪組治療前后無顯著變化。也就是說，阿卡波糖的確可顯著改變腸道微生態(tài)。在物種層面進行分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)很有趣的現(xiàn)象：阿卡波糖治療可顯著提高多種益生菌（如雙歧桿菌和乳酸菌）豐度，并大幅降低梭菌和擬桿菌豐度。
圖：比較兩種用藥對腸道宏基因組的影響，阿卡波糖用藥后變化顯著（縱軸為腸道基因數(shù)目，橫軸為樣本數(shù)，2張圖中2種顏色分別代表治療前和治療后的腸道基因數(shù)量；Acarbose：阿卡波糖；Glipizide：格列吡嗪）
“知其然還要知其所以然”，既然事實如此，那么阿卡波糖對腸道菌群和微環(huán)境的作用代謝靶點到底在哪兒？這是不少研究團隊都困惑的問題。研究團隊給出了答案——膽汁酸。
研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過阿卡波糖的治療后，雙歧桿菌和乳酸菌替代擬桿菌成為膽鹽水解酶（BSH）基因的主要提供者；另一方面，合成次級膽汁酸的關鍵限速酶(7-α/β類固醇脫氫酶)的編碼基因豐度在治療后大幅度降低。
經(jīng)過阿卡波糖治療后，由腸道微生物合成的肝毒性的疏水性次級膽汁酸（脫氧膽酸和石膽酸）生成減少，血漿及糞便中的次級膽汁酸濃度降低。與此同時，有益的親水性次級膽汁酸和熊脫氧膽汁酸生成得到促進，它們能夠作用在肝臟及小腸等器官的FXR受體（膽汁酸受體）上，從而調節(jié)糖脂代謝，達到降糖外的獲益。
圖：阿卡波糖增加血漿中初級膽汁酸，降低次級膽汁酸，而格列吡嗪組無顯著變化（Primary組為初級膽汁酸，Secondary組為次級膽汁酸；Acarbose：阿卡波糖；Glipizide：格列吡嗪）
因此，研究顯示，阿卡波糖很可能是通過改變腸道微生物的膽汁酸代謝，影響宿主膽汁酸信號，從而獲得了其降糖外的各種代謝改善獲益。
結果3
觀察至此，研究者又出現(xiàn)了新的疑問：既然阿卡波糖會影響腸道菌群，那么反過來我們能不能利用腸道菌群來判斷藥物的療效呢？
研究人員通過基因二代測序技術，對受試者用藥前的腸道共生菌群進行分型，得到兩大類不同類型：富含擬桿菌的B腸型以及富含普氏菌的P腸型。“B腸型和P腸型是腸道菌群研究中的常見分法之一。每個腸型內都有一個核心菌種，其他菌種為共生菌，他們就像部隊一樣，能夠在統(tǒng)帥的帶領下協(xié)同作戰(zhàn)。”
圖：受試者在治療前進行腸型分組，分為B型和P型（左圖：每個受試者的腸道菌群宏基因組數(shù)據(jù)分布，紅色代表B型，綠色代表P型；右上圖：B腸型與P腸型的主要菌群分布圖，B腸型以擬桿菌為主（綠色箭頭），P腸型以普氏菌為主（黃色箭頭），其他圓形代表為共生菌；右下圖：B腸型與P腸型中擬桿菌和普氏菌的豐富度；ClusterB：擬桿菌為主的B腸型；ClusterP：普氏菌為主的P腸型；Bacteroides：擬桿菌；Prevotella：普氏菌）
前期研究發(fā)現(xiàn)，B腸型以雙歧桿菌為主，可以幫助碳水化合物分解，并且能夠產(chǎn)生膽汁酸水解酶，提高初級膽汁酸/次級膽汁酸比例，有利于糖脂代謝；P腸型以普氏桿菌為主，能夠產(chǎn)生丁酸鹽類物質，增加腸道產(chǎn)氣。在此基礎上，研究發(fā)現(xiàn)了很有趣的現(xiàn)象：在兩組基線特征無明顯差異的前提下，阿卡波糖治療后B腸型共生菌患者的療效更為顯著：空腹血糖改善、胰島素抵抗的改善程度更加明顯。這一現(xiàn)象提示，腸道共生菌特征可能是決定人類對藥物療效反應的重要因素。
破解降糖外獲益之謎
研究發(fā)表當天，寧院士撰文評述了該研究：“阿卡波糖改變腸道共生菌/膽汁酸的這一發(fā)現(xiàn)，不僅破解了阿卡波糖眾多降糖外代謝獲益的機制之謎，同時也為設計靶向膽汁酸信號的新型降糖藥物提供了新的思路。同時更有意義的是，研究發(fā)現(xiàn)不同的腸道菌群組合即腸型是決定藥物療效的重要因素，這是一個新的發(fā)現(xiàn)，也是一個新的領域，對未來降糖療效的判定有重要意義。”
圖：研究摘要部分（紅線部分為研究意義：“我們的工作增強了2型糖尿病患者在治療前依據(jù)腸道菌群進行分型的可能性”）
在發(fā)布會上，寧光院士對未來的相關研究計劃也進行了展望，他說：“這個研究結果給我們帶來了新曙光，未來我們計劃根據(jù)腸道菌群的不同分型，研制不同的降糖藥物，讓糖尿病治療真正做到個體化?！?/strong>
