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作者：瀟瀟

來(lái)源：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

“理念行不行，當(dāng)然行！但具體到每個(gè)地區(qū)、每個(gè)城市、每個(gè)人，就是另外一回事兒了！”

近年來(lái)，我國(guó)基因檢測(cè)行業(yè)發(fā)展如火如荼，各類基因檢測(cè)公司數(shù)量達(dá)數(shù)百家之多。主流基因測(cè)序公司的人類醫(yī)學(xué)產(chǎn)品大類包括：輔助生殖、產(chǎn)前診斷、新生兒篩查、單基因病檢測(cè)、腫瘤個(gè)體化治療、遺傳性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、腫瘤早期篩查等。

而這一切，可以往前追溯到“個(gè)體醫(yī)學(xué)”和“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”概念的提出。

隨著對(duì)疾病分子層面研究的深入，基于“臨床統(tǒng)計(jì)”的循證醫(yī)學(xué)越來(lái)越不能滿足醫(yī)學(xué)發(fā)展的需求。美國(guó)，作為一個(gè)超級(jí)大國(guó)，作為能在醫(yī)學(xué)、科技層面引領(lǐng)世界的“龍頭老大”，伴隨著醫(yī)療改革的政治契機(jī)，率先提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”概念。

“但很多東西只是一個(gè)概念！”何剛接受我們采訪時(shí)說(shuō)。

不應(yīng)該，也不能夠被全民化

美國(guó)病理會(huì)診中心總裁、美國(guó)病理研究院和美國(guó)臨床病理醫(yī)師協(xié)會(huì)高級(jí)會(huì)員（FCAP,FASCP）何剛醫(yī)生用3個(gè)例子向我說(shuō)明精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：“1、你說(shuō)法拉利、寶馬、奔馳好不好？當(dāng)然好，可人人開(kāi)著它去上班，可能嗎？2、為什么飛機(jī)分別設(shè)有頭等艙、商務(wù)艙、經(jīng)濟(jì)艙？頭等艙那么舒服，為啥不干脆全做成頭等艙？3、航空母艦是一個(gè)國(guó)家綜合國(guó)力的象征，龐大、復(fù)雜，威力強(qiáng)大，但它能被全民化嗎？”

何醫(yī)生認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)被誤解了，被引入到了一個(gè)不恰當(dāng)?shù)姆较颉，F(xiàn)階段，我們絕對(duì)能夠?qū)崿F(xiàn)各種頂級(jí)基因檢測(cè)技術(shù)，但它不應(yīng)該、也不能夠被全民化。

2014年2月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）、國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)一紙叫停了臨床基因測(cè)序，可僅僅4個(gè)月后，CFDA就批準(zhǔn)了二代基因測(cè)序產(chǎn)品上市。

相比之下，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）對(duì)首個(gè)二代基因測(cè)序產(chǎn)品的審批花了11個(gè)月。

周期差別之下，反映出的是中國(guó)整個(gè)基因測(cè)序市場(chǎng)的浮躁和混亂。

在某基因檢測(cè)公司網(wǎng)站上，赫然顯示著親子鑒定、兒童天賦基因檢測(cè)、青春痘基因檢測(cè)、乳腺癌肺癌食管癌等全部癌癥相關(guān)基因檢測(cè)等。“以食管癌和乳腺癌為例，連發(fā)病過(guò)程和致病因素都還尚不明了，整套基因測(cè)下來(lái)，到底有多大的預(yù)測(cè)和參考價(jià)值？”在臨床工作多年的宋醫(yī)生說(shuō)，經(jīng)常有患者拿著基因測(cè)序結(jié)果來(lái)詢問(wèn)他相關(guān)突變的意義，而他也大多都沒(méi)有聽(tīng)說(shuō)過(guò)的。

“天賦基因檢測(cè)？這個(gè)解讀起來(lái)很容易，就一句話：不靠譜兒！” 面向臨床開(kāi)展基于二代測(cè)序（NGS）技術(shù)基因檢測(cè)和遺傳咨詢工作多年，在公開(kāi)課中講授過(guò)《NGS測(cè)序和報(bào)告解讀》的分子生物學(xué)博士“藍(lán)色的天空”說(shuō)。

癌癥基因檢測(cè)項(xiàng)目項(xiàng)目繁多，暫且不說(shuō)檢測(cè)出突變基因后，有多少中國(guó)人能承受的起昂貴的后續(xù)靶向治療，僅讀讀那些厚達(dá)幾十頁(yè)的基因檢測(cè)報(bào)告，就足以讓很多醫(yī)生滿頭霧水。

“藍(lán)色的天空”告訴我們，國(guó)內(nèi)目前能夠承接NGS基因檢測(cè)服務(wù)的第三方機(jī)構(gòu)至少有300家，但沒(méi)有任何監(jiān)察機(jī)構(gòu)可以有效地衡量和評(píng)估種種檢測(cè)項(xiàng)目的效價(jià)和臨床獲益率。絕大多數(shù)臨床醫(yī)師當(dāng)前也還不具備獨(dú)立評(píng)估和解讀NGS檢測(cè)報(bào)告的能力。

基因測(cè)序公司還經(jīng)?！袄変N售”測(cè)序套餐。比如，一個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目的費(fèi)用是4000元，如果一次購(gòu)買包含兩個(gè)項(xiàng)目的“套餐”，花費(fèi)就是7000元，能節(jié)省1000元?！案郊印睓z測(cè)的項(xiàng)目可能有用，也可能根本沒(méi)用。

“在這種情況下，我很為難，建議患者選擇套餐是為了避免他們二次花費(fèi)，但又經(jīng)常被誤解?！彼吾t(yī)生說(shuō)，有時(shí)候醫(yī)生真的挺無(wú)奈的。

而美國(guó)絕沒(méi)有一窩蜂的大量基因檢測(cè)公司，日本和許多歐洲發(fā)達(dá)國(guó)家也都沒(méi)有隨意做基因測(cè)序。僅僅是明確診斷和使用價(jià)值的基因測(cè)序才投入醫(yī)療領(lǐng)域。何剛醫(yī)生所在病理科的日常工作中，也經(jīng)常牽涉到基因檢測(cè)以及報(bào)告的解讀，但那只占少數(shù)。

比如，肺癌8基因檢測(cè)（EGFR、KARS、HER2等）是被指南公認(rèn)的、能為肺癌靶向治療帶來(lái)指導(dǎo)意義的檢測(cè)項(xiàng)目；乳腺癌HER2基因的發(fā)現(xiàn)也拯救了20%~25%的乳腺癌患者；鑒于BRCA基因突變與卵巢癌極強(qiáng)的相關(guān)性，美國(guó)已經(jīng)將其作為卵巢癌常規(guī)檢測(cè)方法。

還有，Lynch綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，由錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）基因種系突變引起，是最常見(jiàn)的一種遺傳性家族性腫瘤綜合征，患者及其家屬一生中患大腸癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌等多種腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增高，其中患大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)80%。

“這些基因突變，危害性很明確、可能會(huì)累及家族、檢測(cè)后能有后續(xù)治療、有始有終確?；颊吣艿玫綄?shí)實(shí)在在的好處，才有真正的檢測(cè)價(jià)值??！”

也有好消息傳來(lái)。2010年，我國(guó)在國(guó)際上最早開(kāi)展全面的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)（NIPT）一期臨床試驗(yàn)，目前，中國(guó)基因檢測(cè)公司引領(lǐng)全球NIPT研究方向。“我們絕對(duì)有這個(gè)技術(shù)能力去發(fā)展最頂尖的技術(shù)，”但何醫(yī)生仍然表示了自己的擔(dān)憂：“一旦全民化，廣大老百姓能否負(fù)擔(dān)得起？醫(yī)保能否承受得了這個(gè)負(fù)擔(dān)？”

在全民化這個(gè)“關(guān)口”，何醫(yī)生的態(tài)度非常堅(jiān)決，“目前能大幅度提高癌癥生存率的手段是基因檢測(cè)嗎？是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)嗎？顯然不是。”

“精準(zhǔn)”關(guān)口，靶向藥物價(jià)格問(wèn)題亟待解決

今年8月25日，上海羅氏制藥有限公司宣布治療非小細(xì)胞肺癌的重要分子靶向藥物厄洛替尼（特羅凱）降價(jià)30%。厄羅替尼目前售價(jià)為4600元/盒（7片），每月需要使用4盒多，持續(xù)使用4個(gè)月后，如果需要繼續(xù)使用，部分人能夠拿到“中華慈善總會(huì)特羅凱慈善援助項(xiàng)目”，不再需要有花費(fèi)。

在這之前，即使降價(jià)30%，患者仍需要花費(fèi)56200元。而比厄洛替尼更貴的分子靶向藥物比比皆是。

曲妥珠單抗（赫賽?。﹩沃蹆r(jià)兩萬(wàn)余元，利妥昔單抗（美羅華）500 mg/支裝最初定價(jià)也為兩萬(wàn)余元。結(jié)直腸癌靶向藥貝伐珠單抗和西妥昔單抗，患者在拿到贈(zèng)藥之前，花費(fèi)基本在20萬(wàn)左右。

有了精準(zhǔn)檢測(cè)做支撐，很多靶向藥物能極大幅度提高癌癥生存期，效果顯著。但現(xiàn)實(shí)中，仍有很多家庭因沉重負(fù)擔(dān)放棄使用靶向藥。用藥是為了生存，但也在威脅著最基本的生存。

暫且不談癌癥，我國(guó)即將步入老齡化時(shí)代，人口老齡化所帶來(lái)的老人慢性支氣管肺炎、骨折、心血管疾病、阿爾茨海默癥等一系列的問(wèn)題，這些是我們迫切需要解決的，可是這些跟精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)關(guān)系大嗎？這些已經(jīng)讓醫(yī)保負(fù)荷累累，為何還要再加上“高大上”的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)呢？

“概念很好，但要把它做好、普及，是需要考慮成本和價(jià)值的。精力、時(shí)間、人才培養(yǎng)，每一步都要衡量?！?/p>

美國(guó)是如何執(zhí)行“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的？

我問(wèn)何醫(yī)生，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)從科研走到臨床，必然要基于大數(shù)據(jù)，這是否意味著全民普及之后才能有相關(guān)資料進(jìn)行研究和分析呢？這中間是否存在一種悖論？

何醫(yī)生告訴我：“美國(guó)只有頂級(jí)的幾家醫(yī)院或公司具有基因測(cè)序資格。”

美國(guó)醫(yī)院通常會(huì)保存患者病理標(biāo)本20年之久，有些醫(yī)院如梅奧醫(yī)學(xué)中心甚至?xí)Ａ羯习倌?。研究者從科研角度出發(fā)，通過(guò)收集疾病信息、基因突變信息、數(shù)據(jù)回歸等，對(duì)院內(nèi)存儲(chǔ)的大量患者資料進(jìn)行分析，嚴(yán)格保證測(cè)序質(zhì)量。

得出基因突變和疾病的關(guān)聯(lián)之后，還要通過(guò)社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)家、衛(wèi)生學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家認(rèn)可，明確性價(jià)比，明確測(cè)序能帶來(lái)實(shí)實(shí)在在的獲益，才能進(jìn)入美國(guó)權(quán)威篩查或治療指南，進(jìn)而進(jìn)入醫(yī)保。

而絕不是全無(wú)目的的全套基因測(cè)序。

19~20日剛剛在在紐約皇后區(qū)落幕的《美國(guó)華裔血液與腫瘤專家學(xué)會(huì)》上，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心精準(zhǔn)癌癥醫(yī)學(xué)臨床效應(yīng)研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Andrew Kung向參會(huì)者展示了一組病例，這是其負(fù)責(zé)的兒童血液腫瘤精準(zhǔn)基因測(cè)序 - 治療項(xiàng)目中的典型案例。

Andrew Kung強(qiáng)調(diào)了3點(diǎn)，一，此項(xiàng)目只做臨床研究，不推廣和要求廣大民眾使用；二，即使是臨床研究，也只有5%的病人能得到全額報(bào)銷，85%的病人只能報(bào)銷不足1/3的費(fèi)用；三，基因測(cè)序的昂貴費(fèi)用和后續(xù)治療手段的缺失是他目前的困惑，也是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療手段的巨大挑戰(zhàn)。

這些都剛好與何醫(yī)生的想法不謀而合，即使這是全美排名第一的癌癥中心。

談“精準(zhǔn)”之前，我國(guó)還有多長(zhǎng)的路要走？

幾年前，病理科醫(yī)生何剛陪患結(jié)直腸癌的父親在某省級(jí)腫瘤醫(yī)院做手術(shù)時(shí)，就被醫(yī)院的病理報(bào)告“嚇了一跳”。

手術(shù)前的病理報(bào)告信息量極少，結(jié)腸多長(zhǎng)、腫瘤多少、侵犯到什么地方，三個(gè)淋巴結(jié)，一共有三行字，還是手寫(xiě)的，完全不能指導(dǎo)外科醫(yī)生、腫瘤內(nèi)科和放療科醫(yī)生的進(jìn)一步后續(xù)治療和預(yù)后判斷。

而美國(guó)同樣一份結(jié)腸癌病理報(bào)告會(huì)有三四頁(yè)紙那么長(zhǎng)，每家醫(yī)療單位病理模板要點(diǎn)一致，采用TNM分類方法，電腦排序、規(guī)整清晰。送到任何一個(gè)單位任何一個(gè)醫(yī)生，一看診斷報(bào)告，后續(xù)的治療方案就已清清楚楚。

圖：這是何剛醫(yī)生2010年在俄亥俄州立大學(xué)醫(yī)學(xué)中心做的一份乳房（右）全切病理報(bào)告，共有4頁(yè)。

何醫(yī)生曾在國(guó)內(nèi)交流時(shí)談到這個(gè)現(xiàn)象，并希望國(guó)內(nèi)同行改進(jìn)一下。不想竟引來(lái)國(guó)內(nèi)頂尖醫(yī)院的病理科醫(yī)生的強(qiáng)烈不滿和攻擊：“我們國(guó)內(nèi)醫(yī)生比你們美國(guó)病理醫(yī)生忙多了！”

如此偏激和理直氣壯的邏輯讓何醫(yī)生感到不可思議。

病理科醫(yī)生被尊稱為“Doctor’s Doctor”，承載著“guiding surgeon's hands'的重任，而我國(guó)病理科卻長(zhǎng)期難以得到發(fā)展。不少三甲醫(yī)院病理科醫(yī)生也僅10人左右，按照每百?gòu)埐〈才鋫?至2名病理醫(yī)生的標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算，我國(guó)病理科醫(yī)生缺口可能達(dá)3至4萬(wàn)人。

更有觸目驚心的數(shù)據(jù)顯示，全國(guó)有近40%的手術(shù)都未進(jìn)行病理切片分析。

“確實(shí)，不是每家醫(yī)院的病理報(bào)告都如此簡(jiǎn)陋，但你絕對(duì)不能否認(rèn)，病理報(bào)告格式不統(tǒng)一、內(nèi)容不詳細(xì)是普遍存在的?！?/span>任美國(guó)病理會(huì)診中心總裁的何剛醫(yī)生與國(guó)內(nèi)交流頻繁，見(jiàn)過(guò)大量的國(guó)內(nèi)腫瘤病理報(bào)告。

何醫(yī)生告訴我們，他曾遇到國(guó)內(nèi)某三甲醫(yī)院的免疫組化標(biāo)本連對(duì)照組都不做，后來(lái)在美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心會(huì)診，重新染色后竟得到截然不同的結(jié)果。

過(guò)于簡(jiǎn)單的病理報(bào)告會(huì)帶來(lái)哪些后果？醫(yī)生憑借個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和影像學(xué)診斷，漏診、誤診非常多見(jiàn)；外科醫(yī)生得不到更詳細(xì)的信息，只知道是乳腺腫瘤，為給患者保命，不惜切掉整個(gè)乳房；更有甚者，病理報(bào)告不合格導(dǎo)致中國(guó)總結(jié)不出得到國(guó)際認(rèn)可的診療方案，NCCN指南中長(zhǎng)達(dá)幾十頁(yè)的腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，至今沒(méi)有一篇是中國(guó)人寫(xiě)的。

“這樣的病例就是成千上萬(wàn)、也得不出精確有統(tǒng)計(jì)意義的結(jié)論。連基本的精準(zhǔn)病理診斷和臨床分期都做不到，談何精準(zhǔn)治療？”

國(guó)內(nèi)動(dòng)不動(dòng)就提“基因測(cè)序”、“精準(zhǔn)治療”，已經(jīng)成為了經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)使下的醫(yī)療“大躍進(jìn)”?！爸忻泪t(yī)療差距有多大？說(shuō)相差100年都是客氣的了！”何醫(yī)生呼吁，先解決最主要的病理診斷的問(wèn)題，再來(lái)談精準(zhǔn)治療！

“目前最需要的是增加基層各醫(yī)院的病理醫(yī)生、提高診斷基本素質(zhì)和技能，增加病理技術(shù)員、讓病理醫(yī)生從切標(biāo)本的繁重瑣碎低級(jí)別事務(wù)中解脫出來(lái)，把集中精力放在提高基本的常規(guī)病理診斷報(bào)告規(guī)范化、病理住院醫(yī)師培養(yǎng)上，不要跟風(fēng)忽悠搞什么不著邊際的精準(zhǔn)治療！”