文/張耀洋 分享投資
精準(zhǔn)醫(yī)療指以個(gè)人基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白質(zhì)組、代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息，為病人量身設(shè)計(jì)出最佳治療方案，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的一門定制醫(yī)療模式。
代表著未來(lái)醫(yī)學(xué)診療發(fā)展方向的精準(zhǔn)診斷有哪些熱點(diǎn)投資領(lǐng)域？應(yīng)用的方向和市場(chǎng)前景如何？
張耀洋是分享投資享投就投投資經(jīng)理，中山大學(xué)生物技術(shù)學(xué)士，清華大學(xué)生物學(xué)碩士；曾在廣藥集團(tuán)、金域檢驗(yàn)實(shí)習(xí)和工作，之后在私募基金從事醫(yī)療投資研究工作，主要涉及醫(yī)療子行業(yè)及相關(guān)公司。
張耀洋對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療有深刻理解，以下是他的分享：
這張圖上的女明星是安吉麗娜·朱莉，右邊是一個(gè)癌癥相關(guān)基因BRAC，安吉麗娜·朱莉的母親因?yàn)轭净及┌Y去世。癌癥是一種復(fù)雜的/具有遺傳性的基因疾病。安吉莉娜·朱莉通過(guò)基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)她帶有這個(gè)癌癥易感基因，通過(guò)數(shù)據(jù)分析，她罹患乳腺癌的概率高達(dá)87%。因此她選擇了切除乳腺，來(lái)預(yù)防乳腺癌。這是一個(gè)通過(guò)基因分析，來(lái)預(yù)測(cè)疾病發(fā)生，從而達(dá)到早預(yù)防效果的案例，這個(gè)案例就屬于精準(zhǔn)診斷，即個(gè)體化診斷。
精準(zhǔn)醫(yī)療代表著未來(lái)醫(yī)學(xué)診療的發(fā)展方向
說(shuō)到精準(zhǔn)醫(yī)療，就要先說(shuō)說(shuō)醫(yī)學(xué)理論的發(fā)展，醫(yī)學(xué)理論的發(fā)展主要經(jīng)歷了三個(gè)階段，第一階段是傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)理論，主要依靠醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和醫(yī)書，利用動(dòng)植物，礦物等藥物，來(lái)對(duì)病人進(jìn)行診治。第二階段發(fā)展到現(xiàn)代循癥醫(yī)學(xué)，通過(guò)大規(guī)模對(duì)病人的臨床試驗(yàn)，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證據(jù)，得到臨床方案來(lái)進(jìn)行診治。
而個(gè)性化醫(yī)療，又稱精準(zhǔn)醫(yī)療，是指以個(gè)人基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白質(zhì)組、代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息，為病人量身設(shè)計(jì)出最佳治療方案，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的一門定制醫(yī)療模式。
循證醫(yī)學(xué)以群體實(shí)驗(yàn)證據(jù)為基礎(chǔ)，而精準(zhǔn)醫(yī)療強(qiáng)調(diào)個(gè)體化的差異。個(gè)體差異決定了診療的個(gè)體化和個(gè)性化，傳統(tǒng)的“一藥多用”常常導(dǎo)致治療不準(zhǔn)確。隨著人們生活水平的提高和健康意識(shí)的增強(qiáng)，人們對(duì)個(gè)性化醫(yī)療的需求也日益增加，代表著未來(lái)醫(yī)學(xué)診療的發(fā)展方向。
下圖正好說(shuō)明，基于同一種診斷結(jié)果的病人，按照個(gè)體化基因的不同，通過(guò)基因芯片技術(shù)，將病人分成不同的類型，對(duì)于那些帶有對(duì)傳統(tǒng)藥物無(wú)效抗性基因的患者，則要采取不同的治療方案，這樣有助于提高治療的效率。
個(gè)體化醫(yī)療具體的實(shí)現(xiàn)過(guò)程，即包括兩個(gè)部分，個(gè)體化診斷和個(gè)體化治療。個(gè)體化診斷主要通過(guò)分子診斷、基因測(cè)序，大數(shù)據(jù)云計(jì)算分析來(lái)實(shí)現(xiàn)。個(gè)體化治療則包括個(gè)性化用藥，個(gè)性化手術(shù)，以及預(yù)測(cè)性防治。
精準(zhǔn)診斷有哪些熱點(diǎn)投資領(lǐng)域？應(yīng)用的方向和市場(chǎng)前景如何？這是我今天要分享的主要內(nèi)容。
精準(zhǔn)診斷的四大熱點(diǎn)投資領(lǐng)域
精準(zhǔn)診斷有四大投資熱點(diǎn)。
生育健康領(lǐng)域，主要包括產(chǎn)前和遺傳。
腫瘤的個(gè)性化領(lǐng)域，當(dāng)然，這塊除了腫瘤相關(guān)疾病，其他病種也有個(gè)性化診療，目前以腫瘤最熱。
個(gè)人DNA測(cè)序，即健康體檢及疾病預(yù)測(cè)。安吉莉娜·朱莉做的癌癥易感基因檢測(cè)就屬于這個(gè)領(lǐng)域。
新藥研發(fā)領(lǐng)域，藥物基因組學(xué)，靶向基因藥物研發(fā)。
1 生育健康
第一個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域是生育健康，目前這個(gè)領(lǐng)域最成熟的產(chǎn)品就是無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)。無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查依賴二代基因測(cè)序技術(shù)，對(duì)母親的外周血中微量的嬰兒DNA進(jìn)行檢測(cè)，和傳統(tǒng)的篩查方法，如血清學(xué)篩查，羊水刺穿篩查等相比，基于二代測(cè)序技術(shù)的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)漏檢率低，且無(wú)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，在技術(shù)上是革命性的進(jìn)步。
這項(xiàng)技術(shù)率先在美國(guó)實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。下表是美國(guó)主要的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)公司。Sequenom在2011年底率先將無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)商業(yè)化，目前公司已經(jīng)被Labcorp收購(gòu)。
我國(guó)這一市場(chǎng)主要有華大基因，貝瑞和康等提供無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)服務(wù)。目前無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查市場(chǎng)覆蓋率不足2%，市場(chǎng)空間較大。
這是我國(guó)的產(chǎn)前篩查市場(chǎng)情況。從這張圖，我們可以做一個(gè)簡(jiǎn)單的估算，每年出生的新生兒大約1400萬(wàn)，單次無(wú)創(chuàng)的檢測(cè)費(fèi)用為2000元，如果母親孕期每人做一次無(wú)創(chuàng)檢測(cè)，則有280億的市場(chǎng)空間，假設(shè)只有50%的母親做該項(xiàng)檢測(cè)，則為140億。按照最近的二胎政策放開(kāi)，每年出生的新生兒有望增加數(shù)百萬(wàn)。
2 腫瘤個(gè)性化
第二個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域是個(gè)性化用藥，目前這個(gè)領(lǐng)域最熱的是腫瘤的個(gè)性化診斷。每一個(gè)藥物，對(duì)于不同的個(gè)體而言，有效性是存在差異的。從下圖我們可以看到，傳統(tǒng)醫(yī)療主要依據(jù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)來(lái)判斷用藥，存在一定的嘗試更換的概率，花費(fèi)較多時(shí)間、金錢，治療效果存在一定的不確定性。
而個(gè)性化診斷，按照個(gè)體基因組的差異進(jìn)行用藥，每人一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，量體裁藥，效率大大提升。
下圖我們可以清楚的看到，普通治療，同一種病癥的病人全部用一種藥，有的病人有效，有的無(wú)效，有的還存在副作用。而個(gè)體化治療，則是根據(jù)每個(gè)人基因檢測(cè)的不同結(jié)果，按照個(gè)體化的差異使用不同的藥物，從而達(dá)到人人最好的療效。
各種疾病的用藥，都存在一定的有效性的問(wèn)題。腫瘤藥物的治療有效性只有25%，這意味著，存在無(wú)效藥物使用結(jié)果的病人高達(dá)75%。而腫瘤用藥的市場(chǎng)高達(dá)680億美元，這意味著大量無(wú)效藥物的使用，患者花費(fèi)巨大，但達(dá)不到理想的治療效果。
因此，個(gè)性化用藥對(duì)于減少無(wú)效用藥的花費(fèi)，提高病人的治療效果，顯得非常重要。
下圖是幾個(gè)腫瘤靶向用藥伴隨診斷的例子。第一個(gè)乳腺癌藥物赫塞汀，伴隨檢測(cè)（Companion Diagnostics）人群中僅25%存在HER2基因突變，這就決定了赫賽汀對(duì)于75%的乳腺癌患者是無(wú)效的，Dako公司為此推出了“赫賽汀檢測(cè)”并通過(guò)了美國(guó)FDA 認(rèn)證。其它靶向藥物如羅氏的威羅非尼，輝瑞的克里唑替尼，諾華的伊馬替尼均開(kāi)發(fā)了相應(yīng)的伴隨檢測(cè)試劑盒。伴隨檢測(cè)試劑盒讓腫瘤靶向用藥的效率提升。
下面這張圖是FDA防止藥物副反應(yīng)的例子。部分人群具有一些代謝相關(guān)基因的突變，導(dǎo)致對(duì)某種或某類藥物產(chǎn)生嚴(yán)重副反應(yīng)。基因檢測(cè)在減少藥物副反應(yīng)方面，可以從基因?qū)用鎱^(qū)分出會(huì)對(duì)某類藥物產(chǎn)生副反應(yīng)的人群，還可以針對(duì)這些敏感人群進(jìn)行代謝測(cè)試，決定安全的用藥劑量，從而指導(dǎo)醫(yī)生臨床用藥。例如羅氏的AmpliChipCYP450檢測(cè)，是最早通過(guò)FDA批準(zhǔn)的藥物基因組類測(cè)試。
另外，在腫瘤病變的過(guò)程中，最新的技術(shù)可以從外周血中找到病變的循環(huán)腫瘤細(xì)胞CTC和腫瘤細(xì)胞的ctDNA，并加以檢測(cè)，來(lái)判斷腫瘤突變基因的情況，從而進(jìn)行針對(duì)性的治療。
對(duì)CTC或者ctDNA的測(cè)序主要的技術(shù)瓶頸是血漿中的游離量較少，不易操作，并且游離以片斷化存在，目標(biāo)區(qū)不易捕獲。目前，國(guó)外最新的研究進(jìn)展取得了一定突破，捕獲DNA量大幅增加，靈敏度提高，可直接用于下游基因測(cè)序、免疫分析等檢測(cè)手段，基于人體外周血采樣的無(wú)創(chuàng)癌癥檢測(cè)（NICT）方法是分子診斷發(fā)展的重要方向。這個(gè)就是最近熱門的液體活檢的一部分。
目前，國(guó)內(nèi)第三方測(cè)序機(jī)構(gòu)在無(wú)創(chuàng)癌癥檢測(cè)產(chǎn)品上都有布局。包括華大基因，諾禾致源、貝瑞和康、思路迪、泛生子等。
3 健康體檢
第三個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域就是健康體檢及疾病早篩預(yù)防。下圖中是國(guó)外一些直接面向客戶基因檢測(cè)的公司。感興趣的可以上到公司網(wǎng)站看看。
23and Me由google公司投資，可以看到，它提供的一個(gè)全外顯子基因測(cè)序，費(fèi)用不到1000美元。隨著測(cè)序成本的降低，以及分析工具的成熟，以后基因檢測(cè)服務(wù)的費(fèi)用還將進(jìn)一步下降。
23andMe已收集到80多萬(wàn)人口的基因數(shù)據(jù)，這是在投資方一定的補(bǔ)貼下完成的，這有一個(gè)前提，就是進(jìn)行基因檢測(cè)的用戶，需要同意其個(gè)人的基因數(shù)據(jù)無(wú)償參與學(xué)術(shù)研究。這樣一來(lái)，就為將來(lái)的商業(yè)化埋下了伏筆。
對(duì)于普通消費(fèi)者來(lái)說(shuō)，基因檢測(cè)應(yīng)用最具吸引力的地方在于幫助評(píng)估自身機(jī)體的患病風(fēng)險(xiǎn)，這類基因檢測(cè)服務(wù)不以治療為直接目的，而是通過(guò)基因組測(cè)序和一些疾病預(yù)測(cè)的算法，通過(guò)易感基因的篩查，為消費(fèi)者提供其全面的基因組信息和某幾類疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如癌癥，糖尿病等，病人可以得知自己的易感疾病，在生活和治療中注意預(yù)防，在患病前可以針對(duì)性的預(yù)防。
前三個(gè)基因檢測(cè)的熱點(diǎn)領(lǐng)域的小結(jié)：生殖生育、腫瘤個(gè)性化診斷、健康體檢。可以看到，三個(gè)熱點(diǎn)應(yīng)用領(lǐng)域都存在巨大的市場(chǎng)發(fā)展空間。
4 新藥研發(fā)
最后一個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域是藥物研發(fā)過(guò)程中的應(yīng)用，即藥物基因組學(xué)。藥物基因組學(xué)對(duì)于了解藥物作用的機(jī)理和潛在副作用，并且通過(guò)針對(duì)性的基因檢測(cè)篩選出最有可能對(duì)藥物積極反應(yīng)的患者群體進(jìn)行臨床試驗(yàn)，能夠提高藥物的研發(fā)效率，縮短新藥研發(fā)周期。
二代測(cè)序提高了基因檢測(cè)的效率，而在研的靶向藥物又為二代測(cè)序帶來(lái)了擴(kuò)張機(jī)會(huì)，相互促進(jìn)發(fā)展，加快新藥的開(kāi)發(fā)。
四大熱點(diǎn)應(yīng)用講完，我們可以發(fā)現(xiàn)，目前精準(zhǔn)診斷的核心就是要先搞清楚基因序列的問(wèn)題，即基因測(cè)序。
下圖我們可以簡(jiǎn)單了解一下基因測(cè)序行業(yè)的上下游。上游測(cè)序儀被illumina、賽默飛等公司壟斷，中游則包括我們熟悉的華大、千年基因、broad institute等第三方測(cè)序服務(wù)商，下游則包括科研院所、醫(yī)院等基因測(cè)序結(jié)果解讀應(yīng)用部門。除了醫(yī)院，下游還包括專業(yè)無(wú)創(chuàng)診斷公司，如sequenom，貝瑞和康，腫瘤診斷公司，如foundation medicine、思路迪、泛生子等。
下圖是我國(guó)基因測(cè)序行業(yè)中的一些代表公司：
這張圖片總結(jié)了基因測(cè)序在醫(yī)療領(lǐng)域和非醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用。醫(yī)療領(lǐng)域的四大應(yīng)用是現(xiàn)今基因測(cè)序的重要方向。而非醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用，對(duì)人的健康也有重要的意義：
最后一張圖是麥肯錫對(duì)未來(lái)10年12項(xiàng)顛覆性領(lǐng)域的預(yù)測(cè)，其中，下一代基因組學(xué)的應(yīng)用將達(dá)到7千億到1.6萬(wàn)億的市場(chǎng)規(guī)模。這是一個(gè)應(yīng)用前景廣闊的市場(chǎng)。
