自噬是細(xì)胞結(jié)構(gòu)在溶酶體中降解的過程。自噬（最初在酵母中發(fā)現(xiàn)）關(guān)鍵基因的闡明使我們對(duì)哺乳動(dòng)物生理學(xué)和人類疾病病理生理學(xué)的理解進(jìn)入了新時(shí)代。自噬相關(guān)基因的突變與多種人類疾病相關(guān)，這為我們發(fā)現(xiàn)自噬通路中的新治療靶點(diǎn)提供了線索。
膜動(dòng)力學(xué)和自噬的分子機(jī)制
在自噬過程中，細(xì)胞質(zhì)在溶酶體中降解1-3。因?yàn)槿苊阁w有作為安全機(jī)制的界膜，可阻止降解酶的滲漏，所以自噬過程涉及復(fù)雜的膜動(dòng)力學(xué)。人們觀察到三種類型的自噬，它們將被降解的細(xì)胞內(nèi)容物（cargo）運(yùn)輸?shù)饺苊阁w的方式不同：巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬（圖1）。巨自噬是對(duì)環(huán)境和生理信號(hào)做出應(yīng)答時(shí)，主要的可調(diào)控形式的自噬。微自噬是溶酶體直接吞噬細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物8，而分子伴侶介導(dǎo)的自噬是分子伴侶協(xié)助底物蛋白（可能還有DNA和RNA）完成跨溶酶體膜的轉(zhuǎn)運(yùn)9,10。我們?cè)诒揪C述中主要關(guān)注巨自噬過程。
圖1. 自噬的類型
巨自噬（圖A）是由自噬體介導(dǎo)1-5。細(xì)胞質(zhì)的一部分被稱為隔離膜的薄膜儲(chǔ)藏結(jié)構(gòu)或吞噬泡包裹，形成自噬體。與溶酶體融合后，包裹的內(nèi)容物在自噬溶酶體內(nèi)被溶酶體酶降解。哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)自噬體的形成是由UNC-51樣激酶1或2（ULK1或ULK2）、ATG13、RB1CC1（也稱為ATG11或FIP200）和ATG101構(gòu)成的蛋白激酶復(fù)合物啟動(dòng)。這一起始復(fù)合物可接收兩類信號(hào)。第一類包括各種營養(yǎng)素和應(yīng)激信號(hào)，主要集中在mTORC1（雷帕霉素復(fù)合體1的機(jī)械作用靶點(diǎn)）上；mTORC1可被氨基酸和生長因子（如胰島素）激活，并抑制ULK1/2。在饑餓狀態(tài)下，這種抑制功能被啟動(dòng)，導(dǎo)致起始復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)到自噬體形成的位點(diǎn)，該位點(diǎn)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）或密切相關(guān)的膜上。此外，低能量狀態(tài)通過AMP活化蛋白激酶（AMPK）激活ULK1/2。第二類信號(hào)涉及自噬細(xì)胞內(nèi)容物，如受損的線粒體，這類信號(hào)也可通過與RB1CC1直接相互作用的方式激活起始復(fù)合物。為了使自噬體膜成核，ULK1/2將Ⅲ類磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）復(fù)合物的成分磷酸化，包括ATG14、Beclin 1、VPS34和VPS15，并在自噬體前體膜上產(chǎn)生磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P）。第二類信號(hào)還涉及ATG9囊泡。接下來，與PI3P相互作用的WIPI家族蛋白（WIPI）和脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白ATG2A/B被募集。
在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，形成自噬體還需要多次跨膜蛋白VMP1和TMEM41B（很可能是在延長步驟）。WIPI2募集由ATG12-ATG5和ATG16L1構(gòu)成的復(fù)合物，該復(fù)合物可促進(jìn)ATG8家族蛋白（LC3和GABARAP子家族）和磷脂酰乙醇胺（PE）之間的結(jié)合。目前認(rèn)為ATG8家族蛋白對(duì)于膜延長和自噬體閉合非常重要。
一旦自噬體邊緣通過ESCRT（轉(zhuǎn)運(yùn)必需內(nèi)體分選復(fù)合物）機(jī)制封閉，自噬體將獲得SNAP受體（SNARE）蛋白，如突觸融合蛋白（syntaxin）17（STX17）和YKT6，它們與SNAP29和溶酶體SNARE蛋白（如VAMP7、VAMP8和STX7）相互作用，促進(jìn)與溶酶體的融合。融合步驟由拴系（tethering）機(jī)制（如HOPS復(fù)合物、EPG5和PLEKHM1）調(diào)節(jié)。內(nèi)層自噬體膜上的ATG8家族蛋白可選擇性識(shí)別被降解的細(xì)胞內(nèi)容物，如線粒體（線粒體自噬）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬）、溶酶體（溶酶體自噬）、蛋白質(zhì)聚合物（聚合物自噬）和鐵蛋白（鐵蛋白自噬）3,6,7。ATG8蛋白可直接識(shí)別具有LIR（LC3相互作用區(qū)域）的底物蛋白，或通過含有LIR的銜接蛋白間接識(shí)別它們，這些銜接蛋白可以是被降解細(xì)胞內(nèi)容物特異性的（如線粒體自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬銜接蛋白），也可以是被降解細(xì)胞內(nèi)容物非特異性的（可溶性銜接蛋白）?？扇苄糟暯拥鞍壮ＷR(shí)別泛素化的被降解細(xì)胞內(nèi)容物。
微自噬（圖B）是由溶酶體膜直接吞噬一部分細(xì)胞質(zhì)8。在分子伴侶介導(dǎo)的自噬（圖C）中，細(xì)胞質(zhì)分子伴侶和溶酶體膜轉(zhuǎn)運(yùn)體將未折疊的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體腔內(nèi)9。細(xì)胞質(zhì)RNA和DNA可通過類似機(jī)制被降解（稱為RAN自噬-DNA自噬）（圖中未顯示）10。Ub表示泛素。
在巨自噬中，細(xì)胞質(zhì)的一部分被稱為隔離膜的薄膜儲(chǔ)藏結(jié)構(gòu)或吞噬泡（phagophore）吞入，因而形成稱為自噬體的雙層膜細(xì)胞器（圖1）。外層自噬體膜和溶酶體膜融合后，溶酶體酶將內(nèi)層自噬體膜和自噬體內(nèi)容物降解。巨自噬過程曾被認(rèn)為是非選擇性的，但我們現(xiàn)在已經(jīng)了解到巨自噬可選擇性地降解細(xì)胞內(nèi)容物，如受損的線粒體（線粒體自噬）、破裂的溶酶體（溶酶體自噬）和細(xì)胞內(nèi)的微生物（異體自噬）（圖1）3,6,7。巨自噬可降解各種大分子和整個(gè)細(xì)胞器，而蛋白酶體是逐一降解泛素化蛋白。這兩種主要的降解通路在功能上有聯(lián)系，甚至有共同的關(guān)鍵分子。例如，泛素不僅是蛋白酶體的信號(hào)，也是巨自噬的信號(hào)（圖1）7。
巨自噬（后文簡稱自噬）過程包括多種蛋白復(fù)合物的協(xié)同作用，這些蛋白質(zhì)是由最初在酵母中發(fā)現(xiàn)，進(jìn)化上保守的自噬相關(guān)基因（ATG）編碼4,5。在酵母中發(fā)現(xiàn)的40多個(gè)ATG基因中，有15個(gè)被稱為核心ATG基因（ATG1至ATG10、ATG12、ATG13、ATG14、ATG16和ATG18），因?yàn)榉沁x擇性自噬和選擇性自噬過程都需要它們，并且在進(jìn)化上保守。ATG11（也被稱為RB1CC1）和ATG101在多種其他生物中也被認(rèn)為是核心ATG基因（但在酵母中不是）。這15或17個(gè)ATG基因的產(chǎn)物連同其他膜運(yùn)輸因子一起，在不同的步驟調(diào)控自噬體的形成，這些步驟包括誘導(dǎo)（通常由代謝應(yīng)激[如饑餓]驅(qū)動(dòng)），內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的膜成核和延長，閉合，以及拴系和與溶酶體融合（圖1）。被選擇性降解的細(xì)胞內(nèi)容物還可通過募集特定ATG蛋白的方式啟動(dòng)自噬體的形成，并在成核-延長步驟被自噬體膜識(shí)別（圖1）。ATG蛋白和其他自噬相關(guān)因子的發(fā)現(xiàn)不僅增進(jìn)了我們對(duì)自噬機(jī)制的理解，而且提供了有價(jià)值的研究工具，如用于標(biāo)記自噬結(jié)構(gòu)的分子標(biāo)志物和用于生物敲除研究的基因。
雖然這些自噬相關(guān)因子非常保守，并且是自噬過程所必需，但最新證據(jù)提示，其中許多或者可能所有因子都不是典型自噬過程所嚴(yán)格特有。例如，自噬基因是非常規(guī)分泌某些類型細(xì)胞質(zhì)無前導(dǎo)序列蛋白（如白介素1β和白介素18）的過程11，以及吞噬體和內(nèi)體成熟（稱為LC3相關(guān)吞噬[LAP]）12的過程所必需（前導(dǎo)序列具有疏水性氨基酸，此類氨基酸有助于蛋白質(zhì)插入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的脂質(zhì)雙分子層，從而指導(dǎo)蛋白質(zhì)的分泌；無前導(dǎo)序列蛋白需要其他分泌機(jī)制）。ATG基因的非典型功能是理解自噬的病理生理作用的重要因素。
自噬的生理作用
自噬的生理功能主要通過以下兩種方式確定：自噬基因缺失的生物（或組織）的表型，以及通過ATG蛋白（特別是LC3家族蛋白[酵母Atg8同源物]）了解的自噬1,3。表1和補(bǔ)充附錄表S1（與本文全文可在NEJM.org獲?。┛偨Y(jié)了自噬在哺乳動(dòng)物中的主要功能?；旧隙?，自噬介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的多種生物功能，如細(xì)胞質(zhì)的清除、降解產(chǎn)物的產(chǎn)生及從細(xì)胞質(zhì)到溶酶體的運(yùn)輸。在生物水平的每種生理功能均可歸結(jié)于上述至少一種生物學(xué)過程，而且許多情況下可歸結(jié)于上述多種生物學(xué)過程。
表1. 自噬在哺乳動(dòng)物中的生理功能*
* 本表和表S1中信息的參考文獻(xiàn)列表見補(bǔ)充附錄，補(bǔ)充附錄與本文全文可在NEJM.org獲取。Nrf2表示核因子紅系2相關(guān)因子2，PPARα表示過氧化物酶體增殖物激活受體α。
? 以下類型的自噬降解是根據(jù)它們的特異性底物命名：聚合物自噬（蛋白聚合物）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）、鐵蛋白自噬（鐵蛋白）、糖原自噬（糖原）、脂質(zhì)自噬（脂滴）、溶酶體自噬（溶酶體）、線粒體自噬（線粒體）、核自噬（細(xì)胞核）、過氧化物酶體自噬（過氧化物酶體）、核糖體自噬（核糖體）及異體自噬（微生物）。
自噬的最基本且進(jìn)化上保守的功能是適應(yīng)代謝需求（表1和表S1）。例如，在饑餓和參與有氧運(yùn)動(dòng)時(shí)，自噬上調(diào)，從而降解大分子，產(chǎn)生合成或供能所需的營養(yǎng)素。此外，自噬是哺乳動(dòng)物發(fā)育過程中的幾個(gè)關(guān)鍵步驟所必需（如植入前胚胎發(fā)生期間的營養(yǎng)供給，此外可能也是父系線粒體清除過程所必需[至少在秀麗隱桿線蟲中是如此]）。自噬對(duì)于各種組織的發(fā)育和分化也很重要。
自噬起到穩(wěn)態(tài)作用，特別是在長壽的細(xì)胞群中，在這些細(xì)胞群中，廢棄物質(zhì)無法通過細(xì)胞增殖來稀釋（表1和表S1）。例如，神經(jīng)元中的Atg基因缺失會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)變性和泛素陽性聚集物累積13，而肝臟中的缺失會(huì)導(dǎo)致肝腫大和肝功能障礙14。我們?cè)谠S多其他器官和組織中也觀察到類似的穩(wěn)態(tài)作用1,3。這些表型不僅可由細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物構(gòu)成成分的周轉(zhuǎn)障礙引起，還可由針對(duì)有害細(xì)胞器（如破裂的溶酶體和可產(chǎn)生活性氧自由基的線粒體）和蛋白凝集物（如液-液相分離產(chǎn)生的錯(cuò)誤折疊的蛋白聚集物，以及含有蛋白質(zhì)、核酸或這兩者的無膜細(xì)胞器）的選擇性機(jī)制引起（圖1）3,6,7,15。
自噬對(duì)于某些蛋白質(zhì)和脂質(zhì)水平的精細(xì)調(diào)節(jié)也很重要（表1）。例如，自噬底物SQSTM1（也稱為p62）應(yīng)當(dāng)保持在低水平，從而抑制聚集物形成，以及對(duì)氧化應(yīng)激產(chǎn)生應(yīng)答的NRF2通路的過度活化（這樣的過度活化可能導(dǎo)致肝功能障礙和腫瘤發(fā)生）14自噬可降解細(xì)胞內(nèi)的膜和脂滴16。還可通過正向調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα，PPARα是許多脂質(zhì)代謝酶的主要轉(zhuǎn)錄因子）的功能來控制脂質(zhì)代謝（表1）。
自噬和相關(guān)通路（如LAP和非常規(guī)分泌）是免疫和炎癥的核心穩(wěn)態(tài)機(jī)制2,3。實(shí)際上，成年小鼠Atg7的全身缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠在2個(gè)月或3個(gè)月內(nèi)死于神經(jīng)變性或感染17。除異體自噬之外，自噬通路還以多種復(fù)雜方式與固有免疫和適應(yīng)性免疫的多個(gè)方面交叉。一般而言，自噬可幫助宿主激活免疫，從而控制感染，同時(shí)限制有害且無法控制的炎癥18。
自噬活性在衰老的過程中降低，并且自噬有助于延長哺乳動(dòng)物的壽命和“健康壽命”（表1和表S1）19。在經(jīng)過基因工程改造，自噬增加的小鼠（如Becn1F121A/F121A敲入小鼠和Rubcn敲除小鼠）中，年齡相關(guān)表型（如心臟和腎臟纖維化和自發(fā)性腫瘤發(fā)生）有所改善，并且壽命比正常小鼠長20,21。對(duì)秀麗隱桿線蟲開展的研究證明，自噬通路對(duì)于大多數(shù)長壽狀態(tài)（如限制熱量攝入和減少胰島素信號(hào)）是必不可少的19。自噬可通過以下幾方面來延長壽命：改善蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的質(zhì)量控制、維持“干細(xì)胞特性”、增強(qiáng)基因組穩(wěn)定性或者以上多個(gè)方面。基礎(chǔ)自噬也是維持小鼠干細(xì)胞靜止?fàn)顟B(tài)所必需的22。我們?cè)诩∪庑l(wèi)星細(xì)胞、造血干細(xì)胞、腸道干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞中都觀察到這一功能。
與自噬失調(diào)相關(guān)的人類疾病
我們已在小鼠中證明，自噬障礙可促進(jìn)細(xì)胞變性、與年齡相關(guān)的變化、腫瘤形成和有害感染，因此它也可能在人類疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。事實(shí)上，自噬（包括基礎(chǔ)類型和調(diào)控類型）長期以來一直被認(rèn)為與人類疾病密切相關(guān)，但由于無法精確測定人體內(nèi)的自噬活性，因此幾乎沒有證據(jù)提示自噬活性在特定條件下升高或降低。然而，在過去10年間，人類遺傳學(xué)研究越來越多地表明自噬與疾病有關(guān)，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、癌癥、炎癥性疾病和自身免疫病。目前已知自噬相關(guān)基因突變會(huì)導(dǎo)致孟德爾病，并且已發(fā)現(xiàn)自噬基因多態(tài)性與某些疾病的易感性相關(guān)（表2和表S2）。我們舉例討論了自噬相關(guān)基因和疾病之間的遺傳關(guān)聯(lián)。然而，尚待回答的問題是，表型是由自噬缺陷所造成，還是由這些基因在自噬以外的其他功能所造成。
表2. 與自噬相關(guān)基因突變相關(guān)的疾病*
* 加粗字體表示孟德爾病的致病突變；常規(guī)字體表示風(fēng)險(xiǎn)變異或易感突變（通過全基因組關(guān)聯(lián)研究或大規(guī)模分析確定）。AD表示常染色體顯性，AR表示常染色體隱性，BPAN表示β-螺旋槳蛋白相關(guān)神經(jīng)變性，CEDNIK表示大腦發(fā)育不良、神經(jīng)病變、魚鱗病和掌跖角化病，HBV表示乙型肝炎病毒，XLD表示X連鎖顯性，XLR表示X連鎖隱性。本表和表S2中信息的參考文獻(xiàn)列表見補(bǔ)充附錄。
神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病
因?yàn)樾∈蟮淖允苫蛉笔?huì)引起神經(jīng)變性，因此一個(gè)未經(jīng)檢驗(yàn)的假設(shè)提出，自噬缺陷也可能導(dǎo)致人類神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。事實(shí)上，許多神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的特征是異常蛋白凝聚物或聚集物發(fā)生累積（如tau蛋白、TDP-43、SOD1、α-突觸核蛋白和聚谷氨酰胺蛋白），而這些物質(zhì)可通過自噬作用清除13。雖然這些凝聚物在某些情況下是由蛋白質(zhì)的特定突變所產(chǎn)生，但具體機(jī)制（特別是在散發(fā)病例中）仍未明確。迄今自噬通路缺陷被認(rèn)為與數(shù)種主要的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病相關(guān)。例如，在阿爾茨海默病患者的神經(jīng)元中，促進(jìn)淀粉樣蛋白生成的因子（淀粉樣蛋白前體蛋白和衰老蛋白）可影響溶酶體的功能和自噬體的清除23。
此外，最近的遺傳學(xué)研究提供了自噬與人類疾病相關(guān)的直接證據(jù)，即核心ATG基因突變導(dǎo)致了多種變性疾?。▓D1、表2和表S2）。四種WIPI蛋白中的三種（酵母Atg18、Atg21和Hsv2的哺乳動(dòng)物同源物）與具有不同臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病相關(guān)。WIPI2純合突變（V249M置換）的患者有骨骼異常和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括智力障礙和言語障礙，并伴有亞臨床甲狀腺功能減退24。有WDR45B/WIPI3純合突變的疾病表現(xiàn)出以下特征：智力障礙、痙攣性四肢癱瘓及癲癇伴腦發(fā)育不全25。X染色體WDR45/WIPI4雜合突變（女性）和半合子突變（男性）會(huì)導(dǎo)致β-螺旋槳蛋白相關(guān)神經(jīng)變性（BPAN；最初被稱為伴隨成人期神經(jīng)退行性變性的兒童期靜態(tài)腦病[SENDA]），該病與嬰兒期發(fā)病的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、癲癇和孤獨(dú)癥，以及青春期發(fā)病的肌張力障礙、帕金森綜合征及伴有蒼白球和黑質(zhì)內(nèi)鐵累積的癡呆相關(guān)26,27。BPAN的神經(jīng)病學(xué)表型部分存在于Wdr45缺失小鼠中28。在一種表現(xiàn)為小腦共濟(jì)失調(diào)和智力障礙的疾病中，我們也發(fā)現(xiàn)了ATG5的致病突變，而該突變會(huì)妨礙ATG12-ATG5的共價(jià)結(jié)合29。在核心ATG基因突變的這些疾病中，我們可以觀察到一定程度的自噬缺陷。然而，臨床癥狀和組織病理學(xué)特征不同，原因可能是旁系同源基因表達(dá)的組織分布不同，突變蛋白的剩余活性不同，這些蛋白質(zhì)的不依賴于自噬的功能不同，或者上述幾種因素。
我們?cè)谏窠?jīng)系統(tǒng)變性疾病中也發(fā)現(xiàn)了與選擇性自噬相關(guān)的基因突變（圖1、表2和表S2）。PRKN/PARK2（編碼帕金蛋白[parkin]）和PINK1/PARK6的突變可導(dǎo)致家族性帕金森病。
泛素連接酶帕金蛋白以PINK1依賴性方式被募集到受損線粒體中，誘導(dǎo)線粒體的自噬降解（線粒體自噬）30。雖然Prkn或Pink1敲除小鼠沒有明顯的帕金森病樣表型，但在力竭運(yùn)動(dòng)后，小鼠的炎性細(xì)胞因子水平升高31。此外，在線粒體DNA突變水平高的遺傳背景下，老年Prkn敲除小鼠具有依賴于固有免疫信號(hào)的帕金森病樣表型。這些發(fā)現(xiàn)提示，帕金蛋白依賴性和PINK1依賴性線粒體自噬可減輕線粒體應(yīng)激引起的炎癥，并預(yù)防帕金森病。選擇性自噬所需的銜接蛋白也與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病相關(guān)（圖1和表2）。例如，在Ⅱ型遺傳性感覺和自主神經(jīng)病患者中，介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬降解的FAM134B發(fā)生突變32?？扇苄员唤到饧?xì)胞內(nèi)容物銜接蛋白SQSTM1喪失可導(dǎo)致兒童期發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙和凝視麻痹33。上述疾病的特征是隱性遺傳，提示遺傳缺陷是失活突變。然而，自噬相關(guān)基因突變引起的一些疾病具有常染色體顯性遺傳模式（表2和表S2）。肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）是一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，常伴發(fā)額顳葉癡呆（FTD），F(xiàn)TD與ALS有相同的易感基因34。與ALS相關(guān)的基因包括多種自噬相關(guān)基因，例如選擇性自噬銜接蛋白SQSTM1和OPTN （optineurin）的編碼基因，以及自噬調(diào)節(jié)因子（如ubiquilin 2、TBK1、VAPB和VCP）的編碼基因。這些基因的突變均表現(xiàn)為顯性遺傳。雖然自噬活性的部分喪失（由于一個(gè)等位基因的功能障礙）可能與此相關(guān)，但有毒的功能獲得機(jī)制很可能是許多此類疾病的原因34。由于自噬和ALS均與液-液相分離有關(guān)15,35，因此該機(jī)制可能將自噬基因突變與ALS的發(fā)病機(jī)制聯(lián)系起來。此外，值得注意的是，SQSTM1、VCP和OPTN突變會(huì)引起多種疾?。ǚQ為多系統(tǒng)蛋白?。?，不僅包括ALS-FTD，還包括骨佩吉特病和肌病（表2）。盡管這一情況可以用功能獲得特性的差異來解釋，但SQSTM1相關(guān)疾病的表型部分取決于TIA1的N357S變異體的共遺傳；TIA1是3'非翻譯區(qū)（UTR）信使RNA結(jié)合蛋白，可增強(qiáng)液-液相分離并妨礙含SQSTM1的應(yīng)激顆粒的清除36。
癌癥
癌癥和自噬之間的關(guān)聯(lián)復(fù)雜（表3和表S3）。大多數(shù)證據(jù)都是從小鼠研究或培養(yǎng)的癌細(xì)胞研究中推斷而來。對(duì)上述關(guān)聯(lián)的首次證實(shí)來自Beclin 1研究。BECN1的單等位基因缺失常在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中出現(xiàn)，而且在Becn1+/-小鼠中，自發(fā)發(fā)生癌癥的概率高3。在其他Atg基因缺陷小鼠中也觀察到腫瘤發(fā)生增加37，因此提示自噬在正常細(xì)胞中發(fā)揮抗腫瘤作用。這些作用來自自噬的多種功能，包括維持基因組穩(wěn)定性、抑制氧化應(yīng)激和抑制NRF2激活（表3）。自噬還可通過抑制腫瘤轉(zhuǎn)移來發(fā)揮保護(hù)作用38。雖然自噬的抗腫瘤作用主要是細(xì)胞自主的，但也存在非細(xì)胞自主的抗腫瘤機(jī)制。重要作用是通過固有和適應(yīng)性抗癌免疫來實(shí)現(xiàn)（表3）3,39。
表3. 自噬在腫瘤中的作用*
* 本表和表S3中信息的參考文獻(xiàn)列表見補(bǔ)充附錄。MHCI表示Ⅰ類主要組織相容性復(fù)合體，NK表示自然殺傷細(xì)胞。
此外，自噬具有原致癌性作用，可以是細(xì)胞自主的，也可以是非細(xì)胞自主的（表3和表S3）。自噬在癌細(xì)胞中發(fā)揮的代謝穩(wěn)態(tài)作用可能比在正常細(xì)胞中更為重要17,40-42。自噬也使p53保持在較低水平40，并且抑制Ⅰ類主要組織相容性復(fù)合體（MHC）在癌細(xì)胞的表面表達(dá)43。作為一種非細(xì)胞自主的原致癌性功能，非腫瘤細(xì)胞的自噬為腫瘤細(xì)胞提供了營養(yǎng)素44-46。自噬的另一個(gè)原致癌性功能是通過降低肝臟分泌的精氨酸酶水平來維持血液精氨酸水平47。自噬可以抑制CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫48，并且促進(jìn)休眠癌細(xì)胞的存活和轉(zhuǎn)移49。
這些相互沖突的功能可能取決于階段和環(huán)境。在Atg基因敲除小鼠中只有良性腫瘤發(fā)生，如野生型小鼠的肝腺瘤和KrasG12D/+小鼠的胰腺上皮內(nèi)瘤變，但這些腫瘤并非完全惡性37,50-52，因此提示自噬最初抑制腫瘤發(fā)生，但后來促進(jìn)腫瘤生長37。自噬發(fā)揮的不同作用也可能取決于其他因素，如p53基因的突變狀態(tài)51。然而，有關(guān)這一點(diǎn)的證據(jù)相互矛盾41。此外，雖然在人類癌癥中已有自噬基因突變的報(bào)道（表2和表S2），但廣泛的基因組分析尚未揭示Atg基因突變?cè)谌祟惏┌Y中是頻發(fā)突變或驅(qū)動(dòng)突變。因此，自噬可能是調(diào)控腫瘤發(fā)生、腫瘤生長或腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性反應(yīng)的多種因素之一。
炎癥和自身免疫病
自噬的抗炎功能可能部分解釋了為什么與核心自噬基因和選擇性自噬分子突變相關(guān)的人類炎癥性疾病和自身免疫病越來越多（表2和表S2）。ATG16 L1是克羅恩?。ㄒ环N炎性腸?。┑娘L(fēng)險(xiǎn)等位基因53,54。位于ATG16L1中間的T300A突變會(huì)增加患克羅恩病的風(fēng)險(xiǎn)；ATG16L1在氨基末端區(qū)域（在酵母Atg16中保守）和羧基末端WD重復(fù)區(qū)域（在酵母Atg16中缺失）之間。Atg16l1缺陷小鼠或Atg16L1T300A敲入小鼠有多種異常，如巨噬細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子增加，帕內(nèi)特細(xì)胞分泌的顆粒減少，對(duì)沙門菌感染的易感性增加以及T細(xì)胞免疫失調(diào)，這些都可能與克羅恩病相吻合55。然而，T300A突變可能不會(huì)顯著影響典型自噬和LAP的活性56,57。我們需要開展更多研究來證實(shí)T300A變異是通過自噬與克羅恩病產(chǎn)生關(guān)聯(lián)。
全基因組關(guān)聯(lián)研究也發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)與自身免疫?。ㄌ貏e是系統(tǒng)性紅斑狼瘡[SLE]）易感性相關(guān)的自噬基因（表2）58。SLE相關(guān)基因的產(chǎn)物在ATG結(jié)合系統(tǒng)和溶酶體蛋白中富集，這些產(chǎn)物也是LAP所需。LAP和典型自噬所需基因缺失，但自噬特異性基因（Rb1cc1和Ulk1）未缺失的小鼠均出現(xiàn)了SLE樣表型。SLE樣表型包括血清炎性細(xì)胞因子和抗DNA抗體水平升高以及腎小球腎炎，因此提示是LAP缺陷，而不是典型自噬缺陷導(dǎo)致了SLE發(fā)病59。這一假設(shè)與LAP在巨噬細(xì)胞中的作用（向TLR9轉(zhuǎn)運(yùn)大的含DNA免疫復(fù)合物）相符60。有研究者提出，T細(xì)胞、B細(xì)胞和樹突細(xì)胞參與了這一過程58。
靶向自噬的疾病特異性治療
因?yàn)樽允苫钚栽跀?shù)種人類疾病中可能發(fā)生了改變（不論這些疾病是否是自噬相關(guān)基因突變?cè)斐桑?，所以我們可能?yīng)該嘗試恢復(fù)這些疾病患者的自噬活性（圖2）。利用腺相關(guān)病毒載體進(jìn)行的基因治療近期取得了進(jìn)展，引起了相當(dāng)大的關(guān)注61。然而，這些疾病不一定是自噬調(diào)節(jié)療法的唯一目標(biāo)。我們可以合理地假設(shè)，即使自噬活性正常，異?；蛴卸镜鞍准捌淠畚锘蜻@兩者也可通過激活自噬來清除（圖2）。另一方面，抑制自噬可能有助于癌癥治療。與此類似的是使用蛋白酶體抑制劑治療多發(fā)性骨髓瘤。雖然多發(fā)性骨髓瘤不是由泛素-蛋白酶體系統(tǒng)異常引起，但產(chǎn)生過量免疫球蛋白的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞過度依賴蛋白酶體的降解作用，因此對(duì)蛋白酶體抑制劑敏感62。
圖2. 自噬調(diào)節(jié)可能有用的臨床情況
圖A顯示可能通過激活自噬來改善的疾病。激活自噬可清除某些變性疾病中累積的異常蛋白或細(xì)胞器，改善臨床病程。此外，激活自噬可用于治療有自噬缺陷的疾病，甚至可能在生理性衰老過程中也有用。在自噬基因突變的情況下，可以使用腺相關(guān)病毒載體引入完整基因。圖B顯示可能通過抑制自噬來改善的疾病。抑制自噬在癌細(xì)胞中的毒性作用可能超過在正常細(xì)胞中的毒性作用，因?yàn)樽允稍谀承┌┌Y中有上調(diào)。
變性疾病
在過去10年間，有許多臨床前研究探討了應(yīng)用誘導(dǎo)自噬的藥物來治療神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟變性疾?。é?-抗胰蛋白酶缺乏癥）13,63,64。誘導(dǎo)自噬也可利用誘導(dǎo)自噬的肽來實(shí)現(xiàn)65。在美國國立衛(wèi)生研究院注冊(cè)系統(tǒng)或歐盟臨床試驗(yàn)注冊(cè)系統(tǒng)中，已經(jīng)報(bào)告或注冊(cè)了幾項(xiàng)使用調(diào)節(jié)自噬的藥物來治療神經(jīng)系統(tǒng)變性疾?。òˋLS、阿爾茨海默病和亨廷頓?。┑呐R床試驗(yàn) 66-68。這些試驗(yàn)中使用的大多數(shù)增強(qiáng)自噬的藥物旨在抑制mTORC1（雷帕霉素復(fù)合體1的機(jī)械作用靶點(diǎn)），這些藥物包括雷帕霉素68、idalopirdine 69和SB-742457 70。研究者也對(duì)其他不依賴于mTORC1的藥物進(jìn)行了試驗(yàn)，如亞精胺（與老年人的記憶能力相關(guān)）和鋰劑（與SCA2相關(guān)）71,72。雖然已觀察到神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有一些改善69，但我們需要通過更大規(guī)模研究來獲得明確結(jié)果。
自噬的治療性調(diào)節(jié)作用不僅涉及非選擇性自噬（bulk autophagy），還涉及選擇性自噬。最近的兩項(xiàng)臨床前研究表明，將自噬底物（如線粒體和突變的亨廷頓蛋白）與自噬體膜連接的化學(xué)物質(zhì)可誘導(dǎo)這些底物（其中一種分子是AUTAC）的選擇性降解73,74。這類似于最近擴(kuò)大規(guī)模的蛋白酶體降解策略，即PROTAC（E3引導(dǎo)的蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體）75。
激活自噬是治療神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的一個(gè)很有前景的策略，但誘導(dǎo)自噬的藥物依賴于溶酶體活性。我們擔(dān)心神經(jīng)系統(tǒng)變性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。┗颊叩娜苊阁w可能有功能障礙13,76。ALS可能也是如此，如雷帕霉素治療加速了SOD1（G93A）小鼠的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性77。因此，我們需要仔細(xì)選擇目標(biāo)疾病和階段，從而使調(diào)節(jié)自噬的療法發(fā)揮比較好的療效。
對(duì)于調(diào)節(jié)自噬的治療方法，需要注意的一個(gè)主要問題是，雖然我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種有前景的藥物，但它們對(duì)于自噬并不具有嚴(yán)格的特異性78,79。例如，mTORC1抑制劑也可抑制多個(gè)代謝通路，包括蛋白質(zhì)合成。有些藥物可能同時(shí)具有誘導(dǎo)自噬和抑制自噬的作用。例如，海藻糖被認(rèn)為可通過不依賴mTORC1的方式增強(qiáng)自噬，而且在神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的動(dòng)物模型（如ALS模型）中發(fā)揮了有益作用，但它也可以阻斷溶酶體功能和自噬流80。因此，海藻糖的治療作用可能部分涉及與自噬無關(guān)的功能。
癌癥
與治療變性疾病的情況相反，我們認(rèn)為抑制自噬對(duì)癌癥的治療有益（圖2）。這一理論的基礎(chǔ)是，癌細(xì)胞比正常細(xì)胞更加依賴自噬。大多數(shù)情況下使用羥氯喹和氯喹41,81抑制一般溶酶體功能，包括自噬的最終降解步驟。研究者已經(jīng)開展了使用這些藥物治療多種癌癥的臨床試驗(yàn)，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤和其他實(shí)體瘤，這些藥物主要與其他化療藥物或放療聯(lián)用。截至2020年6月，ClinicalTrials.gov中已注冊(cè)了超過50項(xiàng)使用羥氯喹或氯喹的臨床研究。雖然據(jù)報(bào)道一些患者達(dá)到了部分緩解，但不同研究觀察到的這些藥物的效應(yīng)并不一致41,82。
目前還有相互矛盾的研究結(jié)果，考慮到自噬在癌癥中的多種作用，這一情況并不完全令人驚訝（表3）51。另一個(gè)需要注意的問題是，抑制自噬之后激活了休眠的轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞，并導(dǎo)致乳腺癌小鼠模型出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)83。因此，正如蛋白酶體抑制劑對(duì)多發(fā)性骨髓瘤特別有效一樣，非常重要的一項(xiàng)工作是確定攜帶特定基因突變、對(duì)抑制自噬的治療方法有效的癌癥類型。BRAF、KRAS、EGFRvIII和LKB（但不包括p53）突變可能是自噬依賴的標(biāo)志41,81,82?；蛘?，過度產(chǎn)生異常蛋白或細(xì)胞器，并且可通過自噬清除的癌癥可能是很好的治療目標(biāo)。此外，采用抑制自噬的治療方法時(shí)，確定可接受的治療期也很重要，因?yàn)殚L期抑制將導(dǎo)致神經(jīng)和其他組織的變性。
我們?cè)俅沃赋?，藥物的特異性可能是一個(gè)問題。溶酶體抑制劑羥氯喹和氯喹不具有自噬方面的特異性，它們可抑制與溶酶體相關(guān)的所有功能，包括胞吞作用。一些報(bào)告提示，氯喹的抗癌作用可能與自噬無關(guān)82,84,85。為了以更高的特異性抑制自噬，靶向上游自噬因子（如ULK1和Ⅲ類磷脂酰肌醇3-激酶[VPS34]）的抑制劑已經(jīng)研發(fā)出來，并在臨床前研究中應(yīng)用82。對(duì)這些藥物的進(jìn)一步研究應(yīng)該闡明具有抗癌作用的是否是抑制自噬本身，而不是溶酶體的其他功能。
結(jié)論
遺傳學(xué)研究提供的確鑿證據(jù)表明，自噬基因突變引起了人類的多種疾病，因此提示自噬和相關(guān)細(xì)胞功能在發(fā)病機(jī)制中的重要性。由于自噬具有廢物處理功能，因此在未來，激活和抑制自噬可能成為神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病和癌癥的新治療策略。如果要更好地評(píng)估自噬在人類疾病及其治療中的作用，很大程度上依賴于人體內(nèi)自噬活性監(jiān)測方法的研發(fā)86。
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