董鵬
中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院
現(xiàn)任心內(nèi)二科主任。首都醫(yī)科大學(xué)博士。從事臨床診療近20年...
高脂血癥是大多數(shù)人所關(guān)注的一個話題，有時候從一個人的面相可以初步判斷，有動脈硬化和高脂血癥的中老年人，尤其是女性，血脂過高的中青年人眼瞼會出現(xiàn)“黃色瘤”，黑眼球邊緣出現(xiàn)“老年環(huán)”，沒有黃色瘤和老年環(huán)不代表沒有高血脂，因此，平時體檢中關(guān)注血脂水平十分重要。應(yīng)該怎樣控制“好膽固醇”與“壞膽固醇”水平，降血脂治療是否一直獲益為大多數(shù)人所關(guān)注。
首先來看看在醫(yī)院檢測的常規(guī)血脂化驗包含的內(nèi)容與意義。包括膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C）、脂蛋白(a)、載脂蛋白A1、載脂蛋白B。膽固醇升高的危害：容易引起動脈粥樣硬化性心腦血管疾病,如冠心病、心肌梗死、腦卒中等。導(dǎo)致膽固醇升高的生理因素：高脂飲食、吸煙、飲酒、緊張、血液濃縮。妊娠末三個月時可能明顯升高，產(chǎn)后可恢復(fù)。降低可見于各種脂蛋白缺陷狀態(tài)、肝硬化、惡性腫瘤、營養(yǎng)吸收不良、巨細(xì)胞性貧血等。女性月經(jīng)期也可降低。甘油三酯升高的危害：甘油三酯也是冠心病發(fā)病的一個危險因素。升高的常見疾?。焊鞣N高脂蛋白血癥、糖尿病、痛風(fēng)、梗阻性黃疸、甲狀腺功能低下、胰腺炎等。降低：見于低脂蛋白血癥、營養(yǎng)吸收不良、甲狀腺功能亢進(jìn)。還可見于過度饑餓，運動等。HDL-C被認(rèn)為是'好膽固醇'，因為它能將蓄積在組織中的游離膽固醇運送到肝，降低組織中膽固醇的沉積，起到抗動脈粥樣硬化作用。所以HDL-C水平低的個體，患冠心病的危險性增加，其水平高的個體，患冠心病的可能性相對較小。LDL-C被認(rèn)為是'壞膽固醇'，其升高的危害：是發(fā)生動脈粥樣硬化的重要危險因素之一，用于判斷是否存在冠心病風(fēng)險，也是血脂異常防治的首要指標(biāo)。升高可見于遺傳性高脂蛋白血癥、甲狀腺功能低下、腎病綜合征、梗阻性黃疸、慢性腎功能衰竭、Cushing綜合征等。降低可見于無β-脂蛋白血癥、甲狀腺功能亢進(jìn)、消化吸收不良、肝硬化、惡性腫瘤等。脂蛋白(a)升高增加動脈粥樣硬化和動脈血栓形成的危險性，其濃度增加是動脈粥樣硬化性心血管疾病的一個獨立危險因素。載脂蛋白A1(apoA1）可以代表HDL水平，與HDL-C呈明顯正相關(guān)。相比＞1.60g/L的人群，＜1.20g/L的人群更易患冠心病。載脂蛋白B(apoB）主要代表LDL-C水平，與LDL-C成顯著正相關(guān)。apoB升高增加了患冠心病的風(fēng)險，相比＜1.00g/L的人群，＞1.20g/L的人群更易患冠心病。降低apoB可以減少冠心病發(fā)病率及粥樣斑塊的消退。
新血脂指南由之前的冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD）防治發(fā)展到目前動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的全面防治。進(jìn)行急性冠脈綜合征（ACS）和穩(wěn)定性冠心病人群的治療時，LDL-C目標(biāo)水平更低，由之前的130 mg/dl逐漸降至目前最低的70 mg/dl。近期血脂指南及建議對于極高?；颊週DL-C目標(biāo)值的推薦也一致性趨于更低（<1.8>
根據(jù)一項發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Plos Medicine上的大型病例對照研究，長期服用具有降膽固醇作用的他汀類藥物并不能降低病人患結(jié)直腸癌的風(fēng)險。這項對超過10萬人的藥物使用記錄進(jìn)行的觀察分析表明，真正影響結(jié)直腸癌風(fēng)險的是膽固醇水平而非飽受爭議的他汀類藥物。
在這項新研究中，研究人員對22163名結(jié)直腸癌病人和86538名未患結(jié)直腸癌的病人的他汀類藥物使用情況和血液膽固醇水平進(jìn)行了對比。他們證實了之前研究的結(jié)果，使用他汀類藥物的病人確實比未使用藥物的病人發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險更低，但是他們還發(fā)現(xiàn)這種患癌風(fēng)險上的差別在持續(xù)使用他汀類藥物進(jìn)行治療的病人和終止使用他汀類藥物的病人之間并不顯著。反而是總膽固醇水平每增加1mmol/L，結(jié)直腸癌風(fēng)險就會下降10％。
我們再來認(rèn)識一下膽固醇，膽固醇又稱膽甾醇，一種環(huán)戊烷多氫菲的衍生物,化學(xué)式為C27H46O。早在18世紀(jì)人們已從膽石中發(fā)現(xiàn)了膽固醇，膽固醇廣泛存在于動物體內(nèi)，尤以腦及神經(jīng)組織中最為豐富，在腎、脾、皮膚、肝和膽汁中含量也高。膽固醇是動物組織細(xì)胞所不可缺少的重要物質(zhì)，它不僅參與形成細(xì)胞膜，而且是合成膽汁酸，維生素D以及甾體激素的原料一種類固醇及甾醇，同時也是合成幾種重要荷爾蒙及膽酸的材料。
由此我們看到，膽固醇升高易引起動脈粥樣硬化性心腦血管疾病，但它也是參與人類生命活動不可或缺的一種物質(zhì)，而且在某種意義上，膽固醇水平增加會使結(jié)腸癌風(fēng)險下降。同時也明確他汀類藥物不會使腫瘤發(fā)病率上升。需要注意的是，不是控制了飲食血脂就一定不會高了。人體內(nèi)膽固醇的產(chǎn)生只有10％來自食物，飲食起到的作用并不是決定性的。體內(nèi)代謝紊亂的人，只吃素食也可能出現(xiàn)膽固醇過高，所以體型較瘦的人也可能有高血脂。
血脂，尤其是LDL-C，應(yīng)該控制到什么水平呢？與歐美人群比較，我國人群平均膽固醇水平較低，對大劑量、高強(qiáng)度他汀藥物治療的耐受性較差。大多數(shù)患者經(jīng)過“中等強(qiáng)度”甚至“中低強(qiáng)度”的他汀類藥物即可使LDL-C達(dá)標(biāo)。因此，中國國家膽固醇教育計劃（CCEP）基于疾病和危險因素推薦的LDL-C目標(biāo)值，或更適用于中國人群：ASCVD<1.8><1.8><2.6><2.6><3.4mmol 。其中，其他危險因素包括：年齡（男≥45歲，女≥55歲）、吸煙、低ldl-c、肥胖和早發(fā)缺血性心血管病家族史。此外，與安慰劑組相比，他汀組的累積住院率也較低，其中冠狀動脈事件降低18％（p="">
2014年美國國家脂質(zhì)協(xié)會（NLA）指南則強(qiáng)調(diào)他汀的治療作用，認(rèn)為他汀之外的其他類型調(diào)脂藥物仍具有重要的臨床地位，是對高TG治療的推薦。
此外，年齡不應(yīng)成為高齡老年人（≥80歲）使用他汀類藥物的障礙，應(yīng)根據(jù)心血管疾病的危險分層，結(jié)合生理年齡、肝腎功能、伴隨疾病、合并用藥、預(yù)期壽命等，充分權(quán)衡調(diào)脂治療的利弊，積極、穩(wěn)妥地選擇調(diào)脂藥物。推薦具有多重ASCVD危險因素的老年人盡早使用他汀。小或中等劑量起始，及時調(diào)整劑量他汀類藥物相關(guān)的肌肉、肝臟、腎臟及新發(fā)糖尿病等不良反應(yīng)隨他汀類藥物劑量增大而增加。老年ASCVD患者使用他汀類藥物應(yīng)從小或中等劑量開始，并根據(jù)他汀類藥物的療效調(diào)整劑量，以避免出現(xiàn)不良反應(yīng)。
雖然老年人對他汀類藥物耐受性良好，但老年患者常合并多種疾病并聯(lián)合多種藥物治療，臨床中必須警惕他汀類藥物與其他藥物之間的相互作用，密切監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。臨床常用的他汀類藥物，如辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀經(jīng)肝臟CYP 3A4代謝；氟伐他汀主要經(jīng)CYP 2C9代謝；瑞舒伐他汀90％以原形排泄，約10％經(jīng)CYP 2C9代謝；普伐他汀、匹伐他汀不通過CYP 3A4代謝。經(jīng)CYP 3A4代謝的他汀類藥物，與CYP 3A4抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時可增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險，甚至增加橫紋肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)。與他汀類藥物合用導(dǎo)致不良反應(yīng)增加的CYP 3A4抑制劑有：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如紅霉素、克拉霉素）、吡咯類抗真菌藥（如奈法唑酮、伊曲康唑）、利福平、貝特類（尤其是吉非貝齊）、環(huán)孢素、他莫昔芬、胺碘酮、華法林、硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓、卡維地洛、西咪替丁、質(zhì)子泵抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑。此外，大量飲用西柚汁、酗酒等也增加發(fā)生肌病的風(fēng)險。環(huán)孢素、膽汁酸鹽、硫酸鹽、甲狀腺素、甲氨蝶呤等影響有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運多肽2（OATP2）介導(dǎo)的匹伐他汀轉(zhuǎn)運，應(yīng)避免與匹伐他汀合用。
由于老年人心血管疾病的患病率高，發(fā)生心血管事件的風(fēng)險更大，他汀治療所帶來的絕對獲益也更大。但老年人病理生理學(xué)特點和血脂異常特征具有特殊性，臨床醫(yī)生在處方他汀時尤其要注意。強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)，評估獲益/風(fēng)險比，避免不利影響，隨著年齡的增長，老年人生理性改變導(dǎo)致肌肉萎縮、肌力減弱，他汀類藥物引起的肌肉不良反應(yīng)可使相關(guān)癥狀加重，影響身體的功能狀態(tài)和生活質(zhì)量。部分患者在尚無肌酶升高或肌病發(fā)生時即可出現(xiàn)不利影響，如肌肉無力降低了患者的生活質(zhì)量并增加跌倒所致創(chuàng)傷的可能。特殊人群需嚴(yán)格掌握適應(yīng)征，女性、體形瘦小、合并慢性腎功能不全、圍手術(shù)期、存在低血容量的老年患者發(fā)生肌病的危險增加，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)征并監(jiān)測不良反應(yīng)。對于不能耐受他汀類藥物的老年患者，可考慮：（1）更換不同種類的他汀類藥物；（2）減少他汀類藥物劑量；（3）隔日小劑量服用他汀類藥物。對于使用小劑量他汀類藥物后總膽固醇（TC）或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平迅速下降的老年人，應(yīng)注意排除是否患有腫瘤等消耗性疾病。長期、規(guī)律用藥，運用他汀類藥物使血脂達(dá)標(biāo)后，應(yīng)堅持長期用藥，可根據(jù)血脂水平和患者的耐受性調(diào)整劑量甚至更換不同的他汀類藥物，如無特殊原因不應(yīng)停藥，因停用他汀類藥物后血脂可升高甚至反跳，使心血管事件及死亡率明顯增加。
降血脂治療究竟是否應(yīng)該繼續(xù)進(jìn)行,答案是肯定的，他汀類藥物對預(yù)防動脈粥樣硬化性心腦血管疾病是有益的。血脂控制到何種程度，他汀類藥物選擇與用量要因患者因疾病而異，最大限度減少心腦血管疾病的發(fā)生。
作者：劉芳 董鵬
