（一）
肺癌是中國癌癥中的第一殺手，無論發(fā)病人數(shù)還是死亡人數(shù)都排第一。
但并不是所有的肺癌都一樣。首先早期和晚期是不同的，而即使都是晚期肺癌，它也不是一種病，而是很多種不同疾病的組合。按照顯微鏡下的形態(tài)來區(qū)分（也叫病理分型），肺癌可以分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，而非小細(xì)胞肺癌又可以進一步分為鱗癌，腺癌和大細(xì)胞癌。
肺鱗癌是很常見的一種肺癌亞型，占了所有肺癌的30%左右。同時，它也是一種非常特別的亞型。
它和吸煙密切相關(guān)，90%以上的鱗癌患者都是吸煙者（不吸煙的以腺癌為主）。
它突變基因中TP53、FGFR、DDR2較多，而很少有EGFR或ALK突變，因此腺癌治療中主流的EGFR和ALK靶向藥物對它基本無效，以往幾乎只有化療這個選擇。
所以，我一直呼吁大家戒煙。因為它不僅會導(dǎo)致肺癌，而且還經(jīng)常導(dǎo)致一種不太好治療的肺癌。
但三十年河?xùn)|，三十年河西。
雖然肺鱗癌從靶向藥受益不大，但隨著腫瘤免疫治療，尤其是PD1抑制劑藥物的橫空出世，肺鱗癌卻成為了整體響應(yīng)最好的肺癌亞型之一！
今天我們就一起看看肺鱗癌的免疫治療數(shù)據(jù)，以及為啥它對免疫治療響應(yīng)比較好。
（圖：顯微鏡下的肺鱗癌）
（二）
大家如果去看有關(guān)肺癌的免疫治療臨床試驗，就會發(fā)現(xiàn)，無論是O藥還是K藥，鱗癌經(jīng)常被單獨拿來研究。
比如，2015年的一篇經(jīng)典《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》文章就公布了O藥（Nivolumab，中文名歐狄沃）針對肺鱗癌的二線治療結(jié)果。
在已經(jīng)對一線化療耐藥的肺鱗癌患者中，使用O藥的效果顯著優(yōu)于二線化療，患者死亡風(fēng)險下降了41%。最重要的指標(biāo)，是生存期的區(qū)別。中位生存期，O藥是9.2個月，化療是6個月。在一年的時候，O藥組有42%的患者還活著，而化療組只剩下了24%。
這些數(shù)據(jù)都毫無爭議地證明了，免疫療法對肺鱗癌有效，而且確實能延長患者壽命。
這文章中還有個數(shù)據(jù)值得關(guān)注，就是在針對肺鱗癌的治療中，似乎無論PD-L1蛋白表達(dá)量如何，患者都可以明顯受益。這和其它肺癌類型，尤其是腺癌看起來不太一樣。
從下圖可以看出，無論用1%，5%還是10%作為分界線，各個亞組的鱗癌患者都是受益的。
無獨有偶，今年公布的K藥和化療組合一線治療肺鱗癌的結(jié)果也是陽性的。
而且仔細(xì)分析后，也同樣發(fā)現(xiàn)無論癌細(xì)胞是否表達(dá)PD-L1，免疫療法都是有效的。
（三）
問題來了，為什么PD1類免疫治療對肺鱗癌的效果好呢？
最主要的原因之一，就是前面講的：90%的肺鱗癌都是抽煙的產(chǎn)物！
是的，雖然我不想鼓勵大家抽煙，但抽煙導(dǎo)致的非小細(xì)胞肺癌，確實更有可能從免疫治療中獲益。
為什么呢？
吸煙肺癌患者對免疫療法響應(yīng)比較好，和他們對靶向藥物響應(yīng)不好的本質(zhì)原因其實一樣，那就是：抽煙導(dǎo)致的肺癌基因（DNA）突變多，比較混亂！
無論是否吸煙，肺癌都是基因突變和免疫逃逸的產(chǎn)物。隨著基因測序的普及，科學(xué)家第一次系統(tǒng)性地對比了吸煙和不吸煙肺癌的DNA，發(fā)現(xiàn)了令人震驚的結(jié)論：
雖然癌癥表面看起來相似，但吸煙者肺癌中基因突變的數(shù)目是不吸煙者中的10倍還多！不吸煙或偶爾吸煙者的肺癌基因平均突變數(shù)是18，最多的一個也僅是22個，而長期吸煙者的平均基因突變數(shù)是209，最多的一個吸煙病人高達(dá)1363！
吸煙者肺癌之所以突變多，有兩個主要原因：
第一，煙霧中含有超過50種強致癌物質(zhì)，能直接誘導(dǎo)基因突變。
第二，煙霧對肺部的損傷很大，會導(dǎo)致組織壞死，人體本身的能力會努力去修復(fù)這樣的組織，主要辦法就是誘導(dǎo)干細(xì)胞生長分裂，產(chǎn)生新細(xì)胞來彌補壞死組織，長期吸煙就會產(chǎn)生反復(fù)的“破壞-修復(fù)-破壞-修復(fù)”。任何一次干細(xì)胞的生長分裂都有產(chǎn)生突變的可能性，因此這種長期的破壞-修復(fù)循環(huán)會積累大量的基因突變。
很多事情都是雙刃劍！基因突變多的腫瘤在面對不同類型藥物的時候，出現(xiàn)了截然不同的反應(yīng)：
對直接殺傷癌細(xì)胞的藥物，比如化療和靶向藥物，容易出現(xiàn)耐藥。因為腫瘤細(xì)胞基因突變越多，越容易進化出抗藥性！
對激活免疫系統(tǒng)的藥物，比如PD1抑制劑，響應(yīng)可能更好。因為腫瘤細(xì)胞基因突變越多，長得和正常細(xì)胞差別越大，越容易被激活的免疫細(xì)胞識別！
這并不是理論，2014年底，幾乎同時，3篇《自然》，1篇《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的頂級研究文章發(fā)表，從不同角度證明了PD1免疫療法對突變基因數(shù)量多的癌癥效果更好！
（圖：兩個免疫細(xì)胞正在攻擊癌細(xì)胞）
（四）
看到這里，或許有人忍不住會問：“一位不吸煙的肺癌患者，能否立刻開始吸煙，提高基因突變數(shù)量，從而增加免疫治療起效的可能性？”
這是一個很有趣的問題，答案是：千萬別！
第一，除了癌癥，吸煙可能對患者和身邊家人帶來的各種健康危害，比如肺部疾病，心血管疾病等。
第二，吸煙導(dǎo)致肺癌的基因突變多，并不是短期產(chǎn)生的，而是多年積累，緩慢進化出來的，所以臨時抱佛腳抽煙，是無法“制造”出高突變的肺癌的。
第三，過往大量數(shù)據(jù)顯示，吸煙癌癥患者更容易復(fù)發(fā)，治療更容易出現(xiàn)各種副作用并發(fā)癥。
毫無疑問，免疫治療是送給吸煙肺癌患者的禮物，讓這些以往治療效果很差的人有了新的希望。但如果以往不吸煙，即使不幸得了肺癌，也千萬不要開始，因為并沒有證據(jù)顯示有任何好處。
科學(xué)在快速進步，希望越來越多肺癌能成為慢性病。
致敬生命！
參考文獻：
1:Genetic Changes in Squamous Cell LungCancer: A Review. J Thorac Oncol. 2012 May; 7(5): 924–933.
2:Nivolumab versus Docetaxel in AdvancedSquamous-Cell Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 373:123-135
3:Pembrolizumab plus Chemotherapy for SquamousNon–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Sep 25.
4:Genetic basis for clinical response toCTLA-4 blockade inmelanoma. N Engl JMed. 2014 Dec 4;371(23):2189-99.
5:Predictive correlates of response to theanti-PD-L1 antibodyMPDL3280A in cancer patients.Nature.2014 Nov27;515(7528):563-7
6:Predicting immunogenic tumour mutationsby combining mass spectrometry andexome sequencing. Nature. 2014Nov27;515(7528):572-6
7:Checkpointblockade cancer immunotherapytargets tumour-specific mutant antigens.Nature. 2014 Nov 27;515(7528):577-81
