光動力學療法（photodynamic therapy, PDT）是光敏劑與相應波長的光相作用發(fā)生光動力反應，產(chǎn)生單態(tài)氧，從而殺死腫瘤細胞的治療方法。目前用于治療支氣管癌、食管癌、賁門癌、胃、直腸癌、膽管癌、喉癌、乳腺癌、喉癌、宮頸癌、皮膚癌、膀胱癌等皮膚表淺及空腔腫瘤，不僅可以作為姑息性治療，而且對某些早期腫瘤，可達到治愈目的。
光動力學療法發(fā)展史
光動力學療法屬于光醫(yī)學范疇。早在4000年前的古埃及時代，人們就發(fā)現(xiàn)植物中的補骨脂靈口服后會積聚在皮膚中，日光照射后導致皮膚色素沉著，應補骨脂靈加紫外線照射可治療皮膚白斑。嗣后，相繼應用類似方法治療包括痤瘡、濕疹、單純皰疹和牛皮癬等多種皮膚病。1903年Niels Finsen因發(fā)明紫外線輻射治療皮膚結核病而獲得諾貝爾醫(yī)學獎。
PDT應用于腫瘤始于1903年Jesionek和Tappeiner應用伊紅致敏腫瘤，引起腫瘤細胞破壞。1976年Kelly 和Snell應用一種血卟啉衍生物（hematoporphyrin,HpD）治療膀胱腫瘤成功，由此開創(chuàng)了PDT。近年來由于光敏物質(zhì)、光激活裝置和導光系統(tǒng)的發(fā)展和進步，PDT已逐步成為腫瘤的基本治療手段之一[1] （表1）。
光敏劑
光敏劑是能吸收和重新釋放特殊波長的卟啉類分子，具有四吡咯基結構。第一代光敏劑有血卟啉衍生物（Photosensitzers derivative,HpD）、二血卟啉酯（dihaematoporphyrin ether,DHE）或porfimer sodinm(Photofrin) [5]。
Photofrin是第一個被批準應用的光敏劑，靜脈注射后，組織內(nèi)分布最高在肝，其后依次為脾、腎上腺、膀胱和腎以及皮膚。從體內(nèi)排除主要途徑是腸道，從尿排除量僅4%。在腫瘤、皮膚、以及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)包括肝脾等器官內(nèi)存留時間較長。體內(nèi)半壽期100小時以上。從腫瘤內(nèi)清除較之從正常組織為慢，最大的腫瘤/正常組織濃度比見于48~72小時。
第一代光敏劑有不少缺點，包括不能充分地被光轉(zhuǎn)為細胞毒性物質(zhì)、需光照時間較長以及持續(xù)較長時間的皮膚光敏反應。例如Photofrin，破僅呈中度活性，這是因為激活其所需的波長的激光穿透力較差，而且在此波長下吸收帶較弱，能量從光轉(zhuǎn)移到細胞毒性產(chǎn)物的有效率僅0.5，因此其作用所及的深度僅0.5cm，而其皮膚光敏性可持續(xù)幾周。目前，已有一組第二代光敏劑問世，包括5-氨基酮戊酸（5-ALA）、meso tetrahydroxyphenyl chlorin(mTHPC)、初卟啉錫（tin etiopurpurin， SnEtz）、亞甲基蘭 methylene blue 和亞甲苯蘭(toluidine blue)、zinc phthalocyanines 和aluminium phthalocyanines、苯卟啉(benzoporphyrin) 衍生物，以及l(fā)utelium texaphyrins (Lu-Tex)。第二代光敏劑部分地克服了第一代光敏劑的缺點，表現(xiàn)為光敏期短，作用的光波波長較長，因而增加作用的深度，產(chǎn)生的單態(tài)氧也較多，對腫瘤更有選擇性[5]。另最新第三代的光敏劑Foscan最近己通過美國FDA, 歐洲CE認證。其穿透力達到約2cm, 波長652nm。比其它藥物如(Photofrin,Photosan,Photogem) 穿透力只達0.7-1cm,5-ALA穿透力只達0.3-0.5cm
光敏劑常靜脈靜注。如用Photofrin，Photosan,Photogem,劑量為1.5~2.0mg/kg，48小時后，在內(nèi)鏡下用630nm紅色激光照射癌腫。光敏劑也可局部給予。如果應用5-ALA，則可口服，該物質(zhì)為前藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為光反應性初卟啉Ⅸ衍生物（PPⅨ）[5]。另更新一代的光敏劑Foscan最近己通過美國FDA, 歐洲CE認證。其穿透力達到約2cm, 比其它藥物如(Photofrin,Photosan,Photogem) 穿透力只達0.7-1cm,5-ALA穿透力只達0.3-0.5cm
光敏劑能直接摻入細胞膜內(nèi),而不進入細胞核內(nèi)。新生物組織對光敏劑優(yōu)勢攝取,并較長時間滯留其內(nèi)。某些腫瘤如腦瘤時，光敏劑的腫瘤/正常組織濃度之比達12/1。光敏劑被腫瘤選擇性攝取的機制不甚清楚，可能有：（1）HpD和Photofrin與血清白蛋白和脂蛋白尤其是低密度脂蛋白(LDL)相結合，由于腫瘤細胞較正常細胞具有更多的LDL受體，因此光敏劑通過LDL受體介導可較多地進入腫瘤細胞內(nèi)；（2）卟啉類可被動地彌散入細胞內(nèi)，而彌散效率與細胞外pH值有關，pH值越低彌散越多。腫瘤組織代謝加速，以致其細胞外pH值比正常組織為低，卟啉類進入瘤細胞也多。
照射光
照射光常采用可見紅光。大多數(shù)光敏劑能強烈吸收630nm或長于630nm的光。激光是最方便和可攜帶性光源，具凝聚性（coherent）和單色性，即產(chǎn)生高能量的單一波長的光波，輸出功率可被精確調(diào)控，能直接通過纖維光纜，引入中空器官和深在腫瘤內(nèi)。二極管激光比之金屬蒸汽激光或色調(diào)（tuned-dye）激光便宜，可攜帶，因此常采用[1、3]。治療時間與光敏劑吸收光能力和光傳遞能量給氧的效力有關。
光敏反應
不同光敏劑的光物理和光化學特性差異很大，但是產(chǎn)生光敏效應的途徑相似。光敏劑在吸收了合適波長的激活光線后，從基態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ畹膯尉€態(tài)，再與氧起反應，產(chǎn)生高活性單線態(tài)分子（002），后者與分子氧起反應，產(chǎn)生激發(fā)態(tài)反應性單態(tài)氧（activated siglet oxygen），再與鄰近的分子（如氨基酸、脂肪酸或核酸）相互反應，產(chǎn)生毒性光化學產(chǎn)物。直接的細胞毒性和局部的微血管損傷，導致癌細胞凋亡和壞死[1-3]。有證據(jù)提示PDT尚能啟動抗腫瘤免疫反應[4]。
適應證
PDT已廣泛用于治療傳統(tǒng)療法無效或副作用大的癌腫。對某些腫瘤的控制率，PDT不亞于傳統(tǒng)療法如手術、放療的效果。歸結起來，PDT具有以下優(yōu)點：
（1）對腫瘤細胞具有相對選擇性和組織特異性；
（2）毒性低，安全，不會引起免疫抑制和骨髓抑制；
（3）冷光化學反應，不影響其他治療，與手術、放療和化療有相輔相成作用。放療、化療或手術均不排除PDT，所有接受PDT治療的病人均可同時應用傳統(tǒng)治療；
（4）可作多療程，無藥物耐受性；
（5）治療時間短，48~72小時即可發(fā)生作用[2]。
迄今為止，已有數(shù)千例應用PDT治療的報告，治療的腫瘤多達數(shù)十種，包括食管癌、肺癌、腦瘤、頭頸部腫瘤、眼腫瘤、咽癌、胸壁腫瘤、乳腺癌、胸膜間皮瘤、腹腔肉瘤、膀胱癌、婦科腫瘤、直腸癌、Kaposi肉瘤、皮膚癌等。目前PDT已被美、英、德、日等國家正式批準用于治療食管癌、支氣管肺癌、直腸癌等（表1）[1-3]。
表1 PDT治療適應證
正式批準
美國 食管癌輔助性治療（部分或完全性梗阻）
微侵襲性非小細胞性肺癌、不適宜手術或放療者
阻滯性非小細胞性肺癌的輔助治療。
歐洲 食管癌和肺癌的輔助治療
早期肺癌的根治（德國）
日本 早期肺癌
淺表食管癌
淺表胃癌
早期宮頸癌和異型增生
加拿大 部分阻滯性食管癌，但不適用于Nd：5YAG治療者早期非小細胞性肺
癌；
研究顯示良好效果
Barrett食管伴高度不典型增生和腺癌
臨床報告有效 早期口腔癌、頭頸部腫瘤、腦腫瘤、（膠質(zhì)瘤）胸膜間皮瘤、腹腔肉
瘤、眼腫瘤、鼻咽癌、胸壁腫瘤、乳腺癌、婦科腫瘤、直腸癌、
Kaposi肉瘤、皮膚癌等
可能有良好應用前景
骨髓凈化、牛皮癬、愛滋病、類風關、動脈硬化、血管成形術后預防再
狹窄黃斑變性（macula degeneration）、牙周病齲齒齒內(nèi)鏈球菌變異株
感染、幽門螺桿菌感染、傷口感染
在腫瘤治療中應用
PDT不僅用于治療消化管道的癌性梗阻，而且對表淺性癌前期損害和早期癌，尤其彌漫性病變也有良好效果，特別適用于拒絕手術、其他治療有禁忌或失敗的患者[5]。
口咽部腫瘤
90%的口咽部腫瘤系起源于表面上皮的鱗癌。常規(guī)手術或放療雖可取得55%~65%的治愈率，但往往留下毀容、功能障礙等后遺癥。1982年Wile等[6]對16例局部復發(fā)性口咽部腫瘤進行PDT治療，取得75%的應答率。此后，許多學者證明PDT治療口咽部腫瘤的優(yōu)越性。
Biel等[7]報告22例T1期頭頸部腫瘤，在PDT治療后全部改善（隨訪期長達66個月，平均30個月）。類似的成功也見于口腔、鼻內(nèi)或鼻咽部腫瘤。國外一些醫(yī)院里，PDT已作為上述癌腫的常規(guī)療法，早期癌腫的完全應答率達90%左右。對于口腔癌，第二代光敏劑如5-ALA的效果尤其顯著。mTHPC能引起較深的腫瘤消融，而副作用甚小。Grosjean等[8]應用mTHPC（0.15mg/kg）作為光敏劑，用652nm或514nm光照射，治療31例口咽部鱗癌（27例原位癌或微侵襲性，4例T1/T2期）。在平均15個月的隨訪期內(nèi)，僅6例（17%）癌腫復發(fā)。Fan等[9]使用類似方法，成功地清除了全部孤立性T3和50%的T4期口腔內(nèi)腫瘤。
消化系統(tǒng)腫瘤
食管癌
對于早期食管癌，手術治療是主要根治手段，但相當一部分病例或因部位特殊，或因全身狀態(tài)，不適宜手術治療。PDT為這些病例提供了根治機會。Sibille 等[10]應用PDT治療123例T1和T2期食管腺癌和鱗癌，6個月時完全應答率87%，總5年生存率25%，5年疾病特異性生存率高達74%。Spinelli等[11]治療20例表淺性食管癌。經(jīng)過1~2個周期的PDT后，3個月時完全應答率達73%，其中小于1 cm的腫瘤完全應答率達86%。隨訪5~75個月（平均30個月）后，60%的病例無腫瘤證據(jù)。Corti等[12]應用PDT治療62例食管癌，40%獲完全應答，另45%的病人加用放射治療后獲完全應答。
Savary等[13]報告31例早期食管鱗癌，PDT治療后完全應答率達84%。McCaughan[14]報告8例 Ⅰ期食管癌均對PDT呈完全應答，其中7例以前未接受過其他治療，5年生存率為62%，相當于文獻中Ⅰ期食管癌手術后5年生存率（46%~70%）。
對于梗阻性食管癌，PDT能有效地消除癌性梗阻，改善吞咽難癥狀[15]。美國Luketich等[16]報道2年內(nèi)應用PDT治療77例梗阻性食管癌的經(jīng)驗。共作125人次治療。結果顯示4周后90.88%的病例平均吞咽困難指數(shù)（1~5表示無梗阻~完全梗阻）從治療前的3.2 ±0.7改善為1.9±0.8（P0.05）。6例原伴有出血，治療后全部止血。無吞咽困難時間平均為80.3 ±5.82天，中位生存期5.9個月。英國Moghissi等[17]報道65例不能手術切除性食管癌接受PDT治療的結果。所有病例吞咽困難均緩解，對頸段和環(huán)狀軟骨后食管癌尤其有效。隨訪58例的平均和中位生存期，分別為7.7和6個月。生存期不受腫瘤組織學、部位和入院時吞咽困難嚴重度影響，但受全身狀態(tài)（performance status,PS）影響，PS32者生存期較長。McCaughan[14]報告不用PDT治療的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期食管癌病例，平均生存期分別為12.2、8.6和4.5天，而在PDT治療的病例分別為20.7、12.4和13.7天（p=0.0350~0.0001）。
在一份多中心隨機、開放性臨床研究中，236例部分梗阻性食管癌患者隨機接受PDT或Nd：YAG激光消融治療，結果顯示中位生存期在兩種療法治療的病例分別為123天和140天，吞咽困難緩解期分別為34天和42天，差別不大，但1月時吞咽困難改善率分別為35%和9%，腫瘤客觀退縮率分別為32%和20%（P0.05），治療次數(shù)在PDT少于Nd：YAG（分別為1.5和2.4次）；分別有9例和2例呈臨床完全應答（CR），分別有6例和2例病理上呈CR；食管穿孔發(fā)生率在Nd：YAG組為7%，而在PDT組僅1% [18] 。Heier等[19]在52例梗阻性食管癌比較了PDT（32例）和Nd：YAG（20例）的療效，發(fā)現(xiàn)兩者均能有效地緩解吞咽困難，但前者更能有效地提高Karnofsky積分，應答期也較長（84天對57天，P<>）。
與Nd：YAG激光燒灼治療相比，PDT有其優(yōu)越性[2,5,20]：（1）在完全梗阻性或頸段食管癌，由于不能插入或固定內(nèi)鏡，往往難以實施Nd：YAG治療，而PDT的光纖維纖細，插入照射不受影響；（2）PDT可治療粘膜下播散性、肉眼不能看出的病變，也可用于治療小乳頭狀癌腫，而Nd：YAG不易治療；（3）早期原位食管癌適于PDT治療；（4）外生性、大的、出血性食管癌用Nd：YAG較好，但也可先用Nd：YAG減癌負荷，再用PDT清除殘存病變。（5）在已放置膨脹性支架而腫瘤又向腔內(nèi)生長者，PDT可消除腔內(nèi)病變，而Na：YAG則禁忌。
為預防發(fā)生食管狹窄，有主張采用非Photofrin光敏劑。Grosjean等[21]報告使用 Temoporfin作為光敏劑，用514.5nm綠光激發(fā)，未發(fā)生疤痕狹窄。
需要注意的是，如果食管腫瘤糜爛入氣管或支氣管樹，有可能在治療后并發(fā)食管-支氣管或食管-支氣管瘺，不宜作PDT；在伴食管靜脈曲張者激光不應直接照射靜脈曲張區(qū)，以免誘發(fā)出血。
Barrett食管
Barrett食管是一種遠端食管粘膜被柱狀上皮和/或特殊腸化上皮替代的狀態(tài)，其發(fā)生腺癌的危險性是一般人群的30~125倍。尚無一種內(nèi)科性或外科性措施能減少其腺癌發(fā)生。PDT是目前已知最有效而簡便的消除Barrett上皮的手段，不僅能有效地消除Barrett食管高度不典型增生，對早期腺癌也有良好效果[22]。
Gossner等[23]應用PDT治療32例Barrett食管伴高度不典型增生（HGD）或粘膜癌。隨訪期1~30個月（平均9.9個月）。10例HGD全部清除，22例粘膜癌者中，17例（77%）的癌腫消融。Ackroya等[24]應用5-ALA作為光敏劑，用514nm的綠光照射，治療40例Barrett食管患者。結果顯示柱狀上皮平均減少30%，僅1例殘存低度不典型增生。
Overholt等[25]應用PDT治療了100例Barrett食管伴不典型增生，其中13例合并表淺性食管癌。治療后43例的Barrett粘膜全部消除，其余病例的異常粘膜也大部分轉(zhuǎn)化為正常粘膜上皮；78例的不典型增生均消除；13例早期食管癌中10例（77%）治愈。Barr等[26]應用PDT治療Barrett食管5例,全部成功，隨訪26~44個月無復發(fā)。Etienne等[27]采用Temoporfin作為光敏劑，以514nm波長的綠光照射，治療10例Barrett食管粘膜內(nèi)癌伴HGD或單純HGD。共作15次治療，隨訪時間6~36個月。全部病例治愈。作者認為PDT優(yōu)于局部粘膜切除或熱凝固術，這是因為Barrett食管內(nèi)病變不一定是局限性的，?？啥嘣钚裕庋鄄荒芤姷?，后兩者療法不一定能清除，而PDT可以作用于較廣泛區(qū)域，并能透入和清除粘膜下病變。Buttar等[28]給15例Barrett食管先作內(nèi)鏡下黏膜切除術，再作PDT，其中3 例在黏膜切緣顯示癌腫。在13 個月的中位隨訪期內(nèi)，16例（94%）維持緩解。作者認為內(nèi)鏡下黏膜切除術和PDT聯(lián)合治療能提高療效。
PDT的缺點是可引起食管狹窄，發(fā)生率34%，同時食管擴張可預防之。PDT加上抗反流治療能否減少或延緩食管癌發(fā)生，尚無定論，有報告在成功地進行PDT治療的病例，發(fā)生鱗狀上皮下HGD。一組報道48例中，有11例在未治療的粘膜區(qū)出現(xiàn)新的不典增生。因此，即使柱狀上皮被清除，長期隨訪仍屬必要[5]。
胃癌
不少研究提示PDT對早期胃癌有效[29。Kato等[30]報告19例患者接受PDT，完全應答率達60%，認為在某些病例治療失敗可能與胃蠕動或胃皺壁遮蓋，激光不能透入有關。Spinelli 等[31]用PDT和Nd:YAG治療13例早期胃癌，在3-58個月隨訪期內(nèi)，11例（85%）無疾病證據(jù)。Ell等[32]報告22例早期胃癌PDT治療的結果，隨訪期12-20個月，完全應答率73%，其中在腸型胃癌為80%，在彌漫Lauren型為50%。Nakamura等[33、34]報告8例早期胃癌，由于拒絕手術或因有禁忌證未作手術切除。接受PDT治療后，7例癌腫全部消除。有1例在PDT治療后1個月接受手術切除，病理學檢查顯示PDT的效應深至粘膜固有層。
PDT對進展期胃癌也有一定價值。Jin等[35]治療39例不能手術切除或復發(fā)性胃癌，完全應答率和部分應答率各為23.1%，輕度應答率25.6%。
結直腸癌
1996年Dohmoto等[36]匯總了71例直腸癌PDT治療結果，35%的病例呈完全應答，44%的病例部分應答，21%無應答。Barr等報道10例不適宜切除結腸癌，內(nèi)7例經(jīng)PDT治療后出血停止，便秘消除。McCugham[2]發(fā)現(xiàn)PDT能有效控制賓并發(fā)放射性直腸炎患者的里急后重、疼痛和出血等癥狀，8例治療后平均生存16個月。
PDT治療結直腸癌的優(yōu)點是愈合過程中不會引起疤痕性狹窄，因為膠原未被破壞，故不會減少結腸的機械性張力。目前認為，PDT尤其適用于治療結直腸腺瘤和小的癌腫。Barr等[37]報告2例小結腸癌患者治療后，無腫瘤期分別為20和28個月。PDT也適用于治療腺瘤性息肉。Mlkvy等[38]對不適宜手術的6例家旋性息肉患者，應用PDT成功地去除了息肉，無一例發(fā)生并發(fā)癥。
膽管癌
動物實驗研究表明PDT可使膽管內(nèi)腫瘤縮小60%[39]。McCaughan等[40]在1991年報道一例57歲患者在4.5年內(nèi)接受6次PDT。光敏劑采用Photofrin。經(jīng)皮經(jīng)肝至膽總管構建一通道，插入膽道鏡，再經(jīng)內(nèi)鏡活檢孔插入導光纖維，進行PDT治療。上述治療期間，病人保持無黃疸，生活質(zhì)量明顯提高，
1998年Ortner等[41]報告內(nèi)鏡下置管失敗的9例近端膽管癌PDT治療結果。經(jīng)子母鏡活檢孔放入導光纖維。治療后血清膽紅素下降31.8~10.3mmoL/L，5例腫瘤明顯縮小，其中在3例內(nèi)鏡和組織學復查未見腫瘤存在。有趣的是，肝內(nèi)膽管腫瘤，盡管未接受光照射，腫瘤仍然減少，推測可能由于光通過膽汁內(nèi)脂質(zhì)、膽鹽彌散入腫瘤內(nèi)，或免疫被激活[42]。77%的病例存活1年以上，中位生存期439天，明顯長于歷史資料（70天）。2001年Ortner[43]進一步總結21例膽管癌病人接受PDT加內(nèi)鏡下引流的結果。單純置管治療后血清膽紅素平均水平為201.26 ~189.25μmol/L，PDT治療后進一步降至68.87~78.27μmol/L (p=0.0051),Karnofsky指數(shù)增加近一倍（p=0.003）。在82~739天的隨訪期內(nèi)，8例仍生存，半年生存率95%。另有一份報告顯示PDT治療后，6個月存活率在M1和M0期膽管癌為75%，其中在M0期腫瘤則達80%以上。
肝門部膽管癌治療極為困難，生存時間4~6個月。Berrett等[44,45]認為PDT能有效地阻抑肝門部膽管閉塞，提高病人生存率。23例不能手術切除性膽管癌接受PDT治療。靜脈注射Photofrin 后1~4天，經(jīng)內(nèi)鏡逆行性向膽管內(nèi)插入導光纖維照射腫瘤。結果顯示30天死亡率僅4%，6個月生存率從診斷時起算為91%，從PDT起算為74%。除1例彌漫性肝轉(zhuǎn)移外，所有病例的膽汁郁積、全身狀態(tài)和生活質(zhì)量均有改善。對一例72歲近端膽總管腺癌患者，先作PDT，23天后再作手術切除，發(fā)現(xiàn)切除的膽管壁4mm的厚度內(nèi)有光降解性 Photofrin著色，未見活存癌細胞，而壁外層5~8mm厚度內(nèi)未見降解的Photofrin，內(nèi)有活存的癌細胞巢。手術后18個月復查膽腸吻合處，未見腫瘤復發(fā)和狹窄形成。作者認為PDT可作為肝門部膽管癌的新輔助治療。
胰癌和壺腹癌
Regula等[46]應用5-ALA作為光敏劑，隨機對照研究了PDT對侖鼠植入性胰癌的治療作用。治療組腫瘤壞死深度達8mm，生存期明顯長于對照組。Evrard等[47]應用Chlorophyll A 衍生物PheophorbideA作為光敏劑，用665-nm的紅光照射，使2/3的荷瘤鼠在治療后較長時間內(nèi)保持無腫瘤，某些鼠無瘤期長達120天。
臨床研究表明，在內(nèi)鏡下或經(jīng)皮放置光導纖維，可控制胰癌。Rogowska等[48]對12例不能手術的胰腺癌，在CT引導下經(jīng)皮將4條光束插入腫瘤內(nèi)。全部病例均能耐受。至作者報道時，7例仍存活，2例分別已生存16和17個月，5例在4~17月后死亡。Abulafi等[49]應用PDT治療10例不適宜手術的壺腹癌，結果顯示3例緩解期達8~12個月，4例的瘤負荷減少。作者認為PDT尤其適用于小的壺腹癌。
腹腔腫瘤
Herrea-Ornelas等[50]報道11例結直腸癌術后盆腔內(nèi)復發(fā)的患者，剖腹作PDT治療，其中6例未作腫瘤切除，5例先作減瘤負荷手術。無并發(fā)癥發(fā)生。5例治療后疼痛明顯緩解，腫瘤縮小。McCaughan報告7例復發(fā)性結腸癌累及會陰部的患者，作減瘤手術加腹腔內(nèi)PDT后，中位應答期達13個月。
Hendren等[51]報告11例腹腔肉瘤接受12次PDT，其方法是靜脈注射Photofrin(2.5mg/kg)48小時后，作減瘤負荷手術，使殘存瘤組織的厚度不超過5mm，再在術中用波長532 nm的綠光照射腸系膜和腸（小腸結腸）漿膜，用630nm紅光照射胃和十二指腸、肝、橫膈表面以及后腹腔間隙和盆腔。結果顯示5例在1.7~17.3個月的隨訪期內(nèi)無疾病復發(fā)證據(jù)，2例死于疾病進展，4例（36%）雖然疾病進展，但仍生存。
呼吸系統(tǒng)腫瘤
支氣管內(nèi)腫瘤
McCaughan[52]報告175例支氣管內(nèi)腫瘤應用PDT治療結果。Ⅰ期病例16例，治療后5年估計生存率達93%，Ⅱ期病例中位生存期為22.5個月。Ⅲ、Ⅳ期的生存期受全身情況影響，在KPS（Karnofsky performance status ）50的病例中，Ⅲ期病例的中位生存期7.2個月，Ⅳ期6.5個月，Kato等[53]報告95例早期支氣管內(nèi)癌，在PDT治療后均獲完全應答；Cortese等[54]報告23例早期支氣管內(nèi)癌，在PDT治療后16例獲完全應答。
如果伴有支氣管周圍性肺實質(zhì)病變，則治療后易于復發(fā)。但支氣管內(nèi)腫瘤清除后，盡管肺內(nèi)病變?nèi)源嬖?，長期生存者不為罕見，完全應答者可維持緩解18個月。
對于進展型支氣管肺癌，PDT可改善癥狀。治療一個月后，55%的病例腫瘤縮小，49%的病例肺膨脹不全得到改善。
由于PDT治療中，需要有充分的氧存在，因此有人主張同時應用高壓氧療法，謂能增強PDT的療效。Tomaslli等應用此種聯(lián)合療法治療30例無法手術的非小細胞性癌伴支氣管狹窄。治療后1~4個月，病人呼吸困難和咯血明顯改善，阻塞性肺炎消散，全身狀態(tài)相應改善，無并發(fā)癥發(fā)生。
非肺源性轉(zhuǎn)移性支氣管內(nèi)腫瘤
McCaughan[55]報告13例非肺源性轉(zhuǎn)移性支氣管內(nèi)腫瘤PDT治療的結果。原發(fā)腫瘤包括乳癌3例、結腸癌4例、膽囊癌1例、腎癌1例、膀胱癌1例、子宮平滑肌肉瘤3例。共對38處腫瘤作了光照射。結果顯示支氣管內(nèi)梗阻程度從85%減少至13%，平均減少72%。呼吸困難、咯血和咳嗽的改善均具有統(tǒng)計學意義，中位生存期14個月。
支氣管內(nèi)出血
PDT可引起小血管血栓形成，因此對任何原因引起的支氣管內(nèi)出血有良好止血作用。283次連續(xù)支氣管鏡檢查資料表明，在PDT治療期間和治療后出血發(fā)生率明顯低于治療前。4例由于非惡性病變引起的難以控制的支氣管出血，治療后全部止血，且無復發(fā)。一例42歲男性因遺傳性毛細血管擴張癥并發(fā)支氣管咯血，4年內(nèi)先后接受栓塞療法、氣管切開和輔助呼吸等治療均失敗，PDT治療后止血，20個月后出血復發(fā)，作第二次PDT后4年內(nèi)未再咯血[56]。
胸膜間皮瘤
間皮瘤可發(fā)生于胸膜和腹膜，未治療的胸膜間皮瘤病例中位生存期僅5~7個月。在手術中應用PDT，尤其對不能完全切除的病例，可清除殘存腫瘤。Takita等[57]對23例胸膜間皮瘤給予手術切除加PDT治療，其中6例接受胸膜-肺切除、15例胸膜切除以及2例未能切除，均在手術中作胸腔內(nèi)PDT。結果：總中位生存期12個月，Ⅲ、Ⅳ 期病例為7個月，5例屬Ⅰ、Ⅱ期，術后分別生存11、17、18、21和33個月。Moskal等[58]聯(lián)合應用手術加PDT，治療40例胸膜間皮瘤，其方法是先靜脈注射Photofrin，2mg/kg，48小時后作胸膜和肺切除，切除所有能看到的病變，或者將腫瘤去負荷至厚度小于5mm。然后將630nm激光通過6根球莖形纖維導入前、后胸腔內(nèi)，總光量為20～30J/cm2。有3例術后近期死亡。余37例接受隨訪，中位生存期15個月，估計2年生存率23%，其中Ⅰ、Ⅱ期病人的中位生存期和2年估計生存率分別為36個月和61%，Ⅲ、Ⅳ 期病例效果較差，分別為10個月和0%。
腦腫瘤
在理論上，PDT看來對腦瘤尤其是膠質(zhì)瘤有特殊治療作用，這是因為腦腫瘤細胞具有高度攝取光敏劑的能力。據(jù)測定，在多形性膠質(zhì)母細胞瘤內(nèi)，腫瘤組織與正常組織內(nèi)光敏劑濃度之比為30：1，在間變性星形細胞瘤內(nèi)為12：1，星形細胞瘤內(nèi)為8：1。血腦屏障不能阻止光敏劑進入腫瘤細胞，而對正常組織有屏障作用。應用膠質(zhì)瘤小鼠模型進行光動力學治療研究，發(fā)現(xiàn)照射后腫瘤表面顏色迅速加深，第2天開始發(fā)黑，第3天結痂生成，第5天完全結痂。以后瘤組織逐步脫落。鏡下可見瘤細胞壞死和凋亡。
澳大利亞皇家墨爾本醫(yī)院應用PDT治療116例腦膠質(zhì)瘤，包括高度惡性多形性膠質(zhì)母細胞瘤。36例多形性膠質(zhì)母細胞瘤治療后中位生存期為24個月，50%的病人存活2年以上，39例復發(fā)性多形性膠質(zhì)母細胞瘤的中位生存期為10個月，37%存活期超過2年，而作為對照的100例多形性膠質(zhì)母細胞瘤中位生存期僅8個月，無一例生存3年以上。
Muller 和Wilson[59]應用PDT治療了56例不能手術的復發(fā)性幕上腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤，其中復發(fā)性多形性成神經(jīng)膠質(zhì)瘤病人，治療后中位生存期30周，1和2年生存率分別為18%和0 %，復發(fā)性惡性星形細胞瘤病人中位生存期44周，1和2年生存率分別為43%和36%。Kaye 和Hill[60]報告HpD能選擇性進入各種惡化程度的神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，惡性程度越高，腫瘤內(nèi)HpD水平越高。
泌尿道腫瘤
McCaughan[2]應用PDT治療7例膀胱腫瘤，結果：1例6個月后死于腫瘤轉(zhuǎn)移，1例治療后1年內(nèi)仍無腫瘤證據(jù)，1例緩解3個月后失去聯(lián)系，1例緩解6個月后一度失去隨訪，4年后死于其他疾病，3例治療后3年仍未見腫瘤復發(fā)。
Nseyo等[61]報告文36例膀胱原位癌，3個月時完全應答率為58%，12個月時仍有36%持續(xù)完全應答。
PDT治療前列腺疾病尚處于臨床研究中。Lee等[62]應用前列腺活檢，比較了665nm和633nm波長光的穿透力，發(fā)現(xiàn)在前列腺內(nèi)10mm深處665nm熒光是633nm熒光的1.8倍。有人發(fā)現(xiàn)應用A1S2Pc作為光敏劑，PDT能在狗前列腺內(nèi)產(chǎn)生直徑12mm損傷區(qū)，而用ALA作為光敏劑僅能引發(fā)1~2mm損傷區(qū)。28天后，損傷的腺體仍然萎縮，但葉間支持間質(zhì)仍然完全保存。
皮膚和皮下腫瘤
McCaughan[63]報告27例共248例皮膚和皮下腫瘤接受2次PDT治療，1個月后評價顯示：按治療次數(shù)計，完全應答率67%，部分應答率26%。15例在12個月后仍維持完全應答。其中，皮膚癌在PDT治療后緩解期長達12年；轉(zhuǎn)移性乳腺癌緩解期長達3.5年;在切除區(qū)邊緣顯示有腫瘤的病例，接受PDT治療后，7年內(nèi)未見復發(fā)。有些病例治療后盡管腫瘤未完全消除，但慢性疼痛改善。
Kaplan等[64]報告13例皮膚轉(zhuǎn)移腫瘤，在應用SnET2作為光敏劑、664nm光照射后，全部呈完全應答。
皮膚和皮下腫瘤PDT治療的指征是：不能手術或病人拒絕手術者，眼瞼、耳和面部癌腫切除為了不損傷過多組織者，手術后局部復發(fā)者，病變面積過大手術難以完全切除者、病變累及主要結構者，以及為了止痛止血者。
婦科腫瘤
Ward 等[65]應用PDT治療5例婦科癌病人，將多根石英纖維直接插入腫瘤內(nèi)，結果是1例在治療12個月時未見復發(fā)，8例在10個月時無腫瘤證據(jù)，其余3例顯示不同程度應答。Soma 和Nutahara[66]應用PDT治療5例陰道和外陰部癌、5例子宮頸原位癌、3例陰道轉(zhuǎn)移癌，結果在9例獲完全應答，3例部分應答。Monk等[67]報告PDT治療22例婦科腫瘤，在12個月時68%呈完全應答。McCaughan[68]應用PDT治療2例陰道癌，呈完全應答，并分別持續(xù)9和15個月，1例子宮腺癌轉(zhuǎn)移至陰道，治療后完全應答持續(xù)15個月，一例子宮癌出血經(jīng)PDT治療后緩解達2年。
安全性和不良反應
光敏劑本身毒性極微。急性動物實驗顯示動物對Photofrin 25mg/kg（狗）至75mg/kg（大鼠）靜脈注射均可耐受。多次劑量的效應也甚小。每周注射一次，每次達25mg/kg，連續(xù)13周，可引起輕度溶血、中性粒細胞或全部白細胞增加，以及某些生化異常，但均無臨床重要性。本品雖然在脾、肝、淋巴結分布較多，但均未顯示可引起形態(tài)學異常的證據(jù)。Photofrin為非免疫原性，不會引起皮膚和全身過敏反應；在缺乏光照射的條件下，不會引起眼、皮膚或血管內(nèi)剌激性損害。Photofrin不會穿過胎盤屏障，動物實驗未能顯示有致畸作用，對分娩、哺乳無影響。
PDT系冷化學反應，無組織發(fā)熱，不會破壞結締組織如膠原、彈力纖維，因此不象熱激光或手術那樣，會對基本結構的完整性造成破壞[1]。
PDT的主要不良反應為光敏感。所有接受Photofrin病人的皮膚在30天內(nèi)均呈現(xiàn)光敏性，發(fā)生率20%左右。典型的反應為輕至中度紅斑，重者可發(fā)生腫脹、瘙癢、燒灼感或發(fā)生水泡；眼可有不適感。因此，在此期間，皮膚和眼應避免暴露于日光和室內(nèi)強聚焦光，如手術室燈、牙科燈、汽車燈等。有些病人可能至90天后仍呈光敏性。防紫外線眼罩無效，因為光敏性是由可見光激發(fā)的。在戶外，病人應穿防護衣，戴黑色太陽鏡。但病人不易長居黑房內(nèi)，室內(nèi)應有一定的光線，因為讓皮膚暴露于柔和的室內(nèi)光線，可通過光漂白反應（photobleaching reaction）,促發(fā)殘存的光敏劑滅活。病人應逐步過渡到暴露日光。在暴露強光前，應作暴露試驗。暴露一小塊皮膚，如果在24小時內(nèi)發(fā)生紅、腫、水泡，應更慢地逐步過渡到室外活動。眼周圍皮膚往往對光更為敏感，因此作暴露試驗時不應采用眼周皮膚[3]。
照射局部常有一過性反應，以食管癌為例，照射治療后初2~3天內(nèi)，可有胸痛、吞咽困難一過性加重，但在72小時后，癥狀即逐步緩解。偶可并發(fā)食管狹窄、念珠菌性食管炎、癥狀性胸膜滲液、食管穿孔、吸入性肺炎等。在治療支氣管內(nèi)癌時，可因瘤組織壞死脫落而引起暫時性梗阻加重，應及時通過支氣管鏡將壞死物取出。在應用PDT治療播放性腹腔腫瘤時，由于光照時間往往甚長（中位手術時間8小時以上），則可發(fā)生嚴重并發(fā)癥，如腸梗阻、腹內(nèi)積液、胰腺炎、腸穿孔、腸糜等。
少數(shù)患者治療后可發(fā)生便秘，此乃與光敏劑的直接作用有關，多為暫時性，無需特殊處理。
結 論
PDT作為一微創(chuàng)療法，主要用于治療癌前期病變、早期癌或不能手術的癌腫。對于累及口咽部、食管、氣管和支氣管、胃、結直腸和泌尿道和腹腔的淺表性癌腫，PDT具有根治價值；對于深在的、進展型癌腫，包括食管、肺、膽管、胰 和壺腹部和腹腔的癌腫，本法可有效地改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量；對于腦膠質(zhì)瘤，PDT可望成為減少術后復發(fā)的重要措施之一。相信隨著特異性強、有效而價廉的光敏劑問世和發(fā)展，光引導方法的改進以及引導效率的提高，PDT在癌腫治療中重要性將會愈來愈為臨床所承認和重視。
*決定光動力療效的一些關鍵因素：
1、優(yōu)質(zhì)的光敏劑（光毒反應低、療效好的光敏劑）；
2、可靠的光動力設備（必須是激光，LED是偽激光（不能稱之為激光，如使用此激光器坑定會影響治療效果；
1）、光纖的選擇非常重要，目前國內(nèi)使用90%以上都是石英類柱狀光纖，建議使用特征的透光度均勻的光纖，好的激光器、配合優(yōu)質(zhì)的光纖+光纖導管=取得良好的治療效果。
2）、光纖套管必須選擇定制的透光度要超過98%，不能用一般的透明的塑料管改裝，因為透光度達不到要求就會影響治療效果。
3、操作者對光動力的認知度，光動力的計量換算、治療方案的制定非常重要。
4、規(guī)范化的培訓非常重要，后續(xù)的專研交流逐步提高光動力的治療水平。
*守護人類的健康
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