*友情提醒：本文為古墓派人類發(fā)現(xiàn)的神藥系列之二，文章很長，請各位做好眼保健操再看。
古墓派·李莫愁說
古墓派歷盡千年，目睹中原武林血雨腥風；江湖豪杰，兒女情長，不管是武學精要，還是技術與智慧，最后誰也敵不住想活得好活得長。目前21世紀之醫(yī)學江湖，仍有一些極為重要，甚至老樹發(fā)新芽的藥物，有人稱之為新的適應癥，有時候也被叫成洋文名Off-label，莫愁親切的把這些一股腦兒稱之為“神藥。
幾年前，和醫(yī)學江湖大牛Charles L. Sawyers在灣區(qū)喝咖啡時，他就表示對二甲雙胍這個藥很看好。前一陣子，莫愁還收到了伯克利某同事發(fā)過來的paper，關于抗高血壓藥物syrosingopine能增強二甲雙胍的抗癌作用，發(fā)表在《Science Advances》上。
在之前的文章里，莫愁也已經(jīng)向大家介紹了這個神藥，最后發(fā)現(xiàn)，很多人不停私信莫愁，還是在問應該怎么吃？今天這篇就跟大家講講，你該怎么吃。
二甲雙胍有點二，但在降糖藥物江湖上還是絕對“一哥”，而且在其他多個方面也表現(xiàn)出了讓人驚喜的效果，莫愁覺得未來肯定還有更多驚喜。二甲雙胍不僅可單打獨斗，還能和其他降糖藥物聯(lián)合作戰(zhàn)，并取得“1+1＞2”的協(xié)同效應。厲害了，我的胍！莫愁估計，二甲雙胍這個王牌老藥的地位，在未來的20年，甚至可能50年內(nèi)都會是獨孤求敗，獨自坐在頂峰上，聽冷風不斷吹過。
今天莫愁主要給大家談一下二甲雙胍這個神藥我們應該怎么每天當飯吃。
當然，前提條件一定是要在考慮合理劑量的情況下，撇開劑量就是耍流氓，水喝多了都能水中毒，飯過量了你也是要吐的。
莫愁先來和大家一起做個選擇題：
LEADER和EMPA-REG掀起了2型糖尿病二線藥物的討論，而一線藥物二甲雙胍本身就有諸多新聞，以下哪項正確？
A.研究表明二甲雙胍可改善某些癌癥
B.美國FDA和歐洲藥品管理局（EMA）批準二甲雙胍可用于中度腎衰的2型糖尿病患者，從而推翻了之前的指導建議
C.二甲雙胍與神經(jīng)退行性疾病風險降低相關
D.二甲雙胍可減輕自閉癥患者的體重增加
E.以上所有
根據(jù)研究，長期二甲雙胍治療可能與癌癥死亡風險降低相關；美國FDA和EMA均放寬了二甲雙胍在腎功能損害人群中的應用界限，現(xiàn)已批準可用于大多數(shù)輕度和中度腎功能衰竭患者；美國糖尿病協(xié)會的一項退伍軍人回顧性縱向研究顯示，二甲雙胍可能會對神經(jīng)退行性疾?。òò柎暮Ｄ习Y和帕金森）產(chǎn)生長期性保護作用；來自加拿大的一項研究表明，二甲雙胍可減輕青少年自閉癥患者服用抗精神病藥物（如利培酮）帶來的體重增加問題。所以答案公布，應該選E。
想和李莫愁互動加李莫愁個人微信號：lisearcheeer 或關注＂古墓派李莫愁＂公眾號。有醫(yī)學或科研合作需求，請告訴莫愁。
藥不能亂吃，得按照醫(yī)學指南來，現(xiàn)在讓我們來看一下二甲雙胍的專家共識。莫愁覺得，如果你是個外行，你也能看懂，如果你是個內(nèi)行，你就更看得懂，甚至還能背出來。
跟我來吃，500毫克到2000毫克都可以，詳細請看下表
國內(nèi)內(nèi)分泌臨床專家、藥學專家對2014年版《二甲雙胍臨床應用專家共識》進行了更新，并制定了《二甲雙胍臨床應用專家共識（2016版）》。完整版可關注本微信平臺，并回復“二甲雙胍2016”查閱。
在這個世界上只有一種人永遠在睡覺，但不會做夢，那就是死人，我們古墓里到處都是。為了不進古墓，我們?nèi)祟悇?chuàng)造了各種藥物，并不斷開發(fā)出新藥。等到我們需要吃二甲雙胍時，也許這并不是一個好消息。但是必須得吃的時候，我們就要知道怎么吃，比如說人太胖怎么吃，腎功能不好怎么吃？其實吃起來沒那么簡單。
1、心力衰竭是否是二甲雙胍的絕對禁忌證？
時間悄悄的來，悄悄的走，揮一揮匕首，不留一個活口，二甲雙胍雖然已經(jīng)很努力，手上的打狗棍卻似乎還是擋不下時間小兒的匕首。需要藥物治療的充血性心力衰竭（CHF）是二甲雙胍使用的禁忌證。不過回顧性研究顯示，二甲雙胍本身不會導致心力衰竭，也不會對心力衰竭患者造成不良影響。而且多項研究顯示，二甲雙胍的治療可能與糖尿病患者心力衰竭和死亡發(fā)生風險的減少有關，可能與伴心力衰竭的糖尿病患者的存活率提高相關。
2016年，ADA糖尿病指南指出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用于病情穩(wěn)定的CHF患者。歐洲版二甲雙胍說明書中已刪除慢性心力衰竭的禁忌證。（更新點）
2、65歲以上老年患者如何使用二甲雙胍？
《2013年IDF老年糖尿病指南》和《中國老年糖尿病診療措施專家共識》都推薦二甲雙胍為一線首選用藥，并沒有限制二甲雙胍的具體使用年齡。
老年糖尿病患者合理應用二甲雙胍可以達到良好的降糖效果，且較少的低血糖風險對老年患者也有一定益處，但需要定期監(jiān)測腎功能（3-6個月檢查1次）。80歲以上患者[eGFR＜45ml/（min·1.73m2）除外]，如掌握好適應證，從小劑量起始，在合理監(jiān)測條件下，應用二甲雙胍仍然可取得良好效果。
3、二甲雙胍可否用于兒童和青少年糖尿病患者？
無需以胰島素作為起始治療的10 歲及以上T2DM 患兒，糖尿病得到診斷后可給予生活方式干預，不達標者以二甲雙胍為起始治療藥物。
孔子曰：藥不能亂吃，否則會崩潰。孟子說：孔子說得對。所以二甲雙胍可用于10歲及以上的T2DM 的兒童或青少年，且最高劑量不超過2000mg/d，不推薦用于10歲以下的患兒。
4、妊娠糖尿?。℅DM）患者能否使用二甲雙胍？
雖然國際多個學術組織推薦二甲雙胍可用于GDM患者，但基于目前國內(nèi)證據(jù)缺乏，暫不推薦（V級）。二甲雙胍在FDA妊娠期用藥分級中為B類藥物。
2013年，《糖尿病和妊娠：美國內(nèi)分泌學會臨床實踐指南》建議，在妊娠前３個月內(nèi)醫(yī)學營養(yǎng)治療血糖控制不佳，以及拒絕和不適合使用胰島素和格列本脲的GDM患者可使用二甲雙胍治療。2015年，NICE《妊娠糖尿病及其并發(fā)癥的管理指南》建議，飲食和運動1-2周血糖未達標的GDM患者，可使用二甲雙胍治療。（更新點）但我國藥監(jiān)部門尚未批準二甲雙胍用于妊娠婦女。
5、肝功能不全的T2DM 患者使用二甲雙胍應注意哪些問題？
二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，無肝臟毒性。目前，肝功能不全患者使用二甲雙胍的臨床資料較少。肝功能嚴重受損會明顯限制乳酸的清除能力，建議血清轉氨酶超過3倍正常上限或有嚴重肝功能不全的患者應避免使用二甲雙胍。血清轉氨酶輕度升高的患者使用時應密切監(jiān)測肝功能。
6、腎功能不全的T2DM 患者使用二甲雙胍應注意哪些問題？
二甲雙胍本身不會對腎功能有影響，但臨床存在僅根據(jù)蛋白尿就停用二甲雙胍的使用誤區(qū)。建議根據(jù)患者eGFR水平調整二甲雙胍劑量：
①eGFR≥６60ml/（min·1.73m2）無需調整劑量；
②eGFR45～59ml/（min·1.73m2）減量；
③eGFR＜45ml/（min·1.73 m2）禁用（V級）。
2015年，ADA/EASD立場聲明，建議放寬二甲雙胍用于中度腎功能不全T2DM 患者的限制，僅在eGFR＜30ml/（min·1.73m2）患者中禁用。2016年，ADA糖尿病指南指出，已有累積觀察性數(shù)據(jù)顯示，二甲雙胍用于eGFR在30～45ml/（min·1.73m2）的患者依然安全。同時建議，如果二甲雙胍用于這個eGFR 范圍內(nèi)的患者，應減少藥物劑量并停止使用治療惡心、嘔吐及脫水的藥物。（更新點）
7、患者造影或全身麻醉術前，二甲雙胍如何調整？
腎功能正常的糖尿病患者，造影前不必停用二甲雙胍，但使用造影劑后應在醫(yī)生的指導下停用48~72h，復查腎功能正常后可繼續(xù)用藥；而對于腎功能異常的患者，使用造影劑及全身麻醉術前48h應當暫時停用二甲雙胍，之后還需停藥48~72h，復查腎功能結果正常后可繼續(xù)用藥（V級）。
莫愁有幾千個海內(nèi)外的醫(yī)生朋友和美國發(fā)好文章如行云流水的科學家朋友，并且正在集合伯克利大學和一批美國的科研人員和臨床腫瘤科醫(yī)生小伙伴，除了針對肺癌、乳腺癌、腸癌等高發(fā)性腫瘤外，現(xiàn)在還專門針對罕見發(fā)病的腫瘤類型，尋找新的診斷和治療方法，這些腫瘤發(fā)病率低，在傳統(tǒng)的臨床現(xiàn)實和工業(yè)現(xiàn)實下，很少有公司和醫(yī)生針對有專門針對他們開發(fā)的診斷和治療方法，我們與一些美國著名研究機構合作，使用最新出現(xiàn)的技術，看看是否可以在這些罕見腫瘤中得到應用。
希望在中國的醫(yī)生也積極參與，如果有什么罕見的腫瘤病人，我們?nèi)膛αx務工作。如果你有診療的需求，有進行科研合作、一起干事、一起吃飯的想法，請掃描下面二維碼，填寫表格。如果需要醫(yī)學方面的群，或者愿意互相分享的，也請告訴莫愁。
對于二甲雙胍的安全性，莫愁坐在一塊有6000萬年歷史的火山巖石上發(fā)了一個小時的呆，看了20分鐘的資料，下面的內(nèi)容，也許可以回答一些問題。
1、二甲雙胍的禁忌證有哪些？(更新點)
①中度（3b級）和嚴重腎衰竭或腎功能不全[Cr＜45ml/min或eGFR ＜45ml/（min·1.73m2）]；
②可造成組織缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的惡化），如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發(fā)作的心肌梗死、休克；
③嚴重感染和外傷、外科大手術、臨床有低血壓等；
④已知對鹽酸二甲雙胍過敏者；
⑤急性或慢性代謝性酸中毒，包括有或無昏迷的糖尿病酮癥酸中毒（糖尿病酮癥酸中毒需要用胰島素治療）；
⑥酗酒者；
⑦接受血管內(nèi)注射碘化造影劑者，可以暫時停用本品；
⑧維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。
2、二甲雙胍的常見不良反應有哪些？
常見不良反應包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適及頭痛。這些不良反應的發(fā)生往往見于藥物治療的早期，大多數(shù)患者可耐受。隨著治療時間的延長，上述不良反應可基本消失。
小劑量開始，逐漸增加劑量是減少治療初期不良反應發(fā)生的有效方法。
3、二甲雙胍的胃腸道反應與劑量有何相關性？如何處理？
古龍兄曾經(jīng)發(fā)出過對人生和命運的終極之問：“天涯遠不遠？”莫愁覺得，天涯遠不遠，咱倒不關心，我的胃腸道舒不舒服，才是應該關心的。
二甲雙胍引起的胃腸道反應多出現(xiàn)在治療的早期（絕大多數(shù)發(fā)生于前10周），多數(shù)患者隨著治療時間的延長，可逐漸耐受或癥狀消失。國內(nèi)報道二甲雙胍的胃腸道反應發(fā)生率為15%，且二甲雙胍的胃腸道反應與患者的體重、二甲雙胍劑量沒有明顯的相關性。
如果增加二甲雙胍劑量后發(fā)生嚴重胃腸道反應，可以降至之前較低的劑量，耐受后可再嘗試增大劑量。緩釋制劑也可以減少患者的胃腸道癥狀。
4、二甲雙胍對維生素B12的吸收是否有影響？
研究顯示，長期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平的下降，其機制可能是：
①小腸蠕動的改變刺激腸道細菌過度生長，競爭性抑制維生素B12的吸收；
②維生素B12內(nèi)因子水平的變化及鈷胺素內(nèi)吞受體的相互作用；
③二甲雙胍可以抑制回腸末端維生素B12內(nèi)因子復合物鈣依賴性吸收（這種抑制作用可以通過補充鈣劑逆轉）。
二甲雙胍治療引起巨幼紅細胞性貧血罕見，如發(fā)生應排除維生素B12缺乏。建議長期使用二甲雙胍治療的患者應適當補充維生素B12。不建議服用二甲雙胍的患者常規(guī)監(jiān)測維生素B12的水平。
5、二甲雙胍是否損傷肝腎？
二甲雙胍主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速，12-24h大約可清除90%。（莫愁：這效率，就好像練了易筋經(jīng)一樣）二甲雙胍腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，且經(jīng)腎小管排泄是二甲雙胍清除的主要途徑。因此，二甲雙胍本身對腎臟沒有損害。有研究提示，二甲雙胍可能具有腎臟保護作用。
二甲雙胍通過胃腸道吸收進行血液循環(huán)，幾乎不與血漿白蛋白結合，不經(jīng)過肝臟代謝，不競爭肝臟P450酶，在體內(nèi)也不降解，而是直接作用于肝臟和肌肉，減少肝糖異生，增加肌肉葡萄糖酵解。因此，二甲雙胍無肝毒性，肝功能正常者，接受推薦劑量范圍內(nèi)用藥，不會造成肝損害。但肝功能受損者使用二甲雙胍時應謹慎，因為肝功能受損會明顯限制其對乳酸鹽的清除能力。
二甲雙胍除了能降低血糖外，還具有抗癌特性。然而，常用的治療劑量不足以有效地對付癌癥。Michael Hall教授領導的研究團隊發(fā)現(xiàn)了一個意想不到的結果：抗高血壓藥物昔洛舍平（syrosingopine）能夠增強二甲雙胍的抗癌作用。
當劑量較高時，治療糖尿病藥物會抑制癌細胞的生長，但同時也會導致副作用。因此，研究人員篩選了超過1000種藥物，從中驗證它們是否能夠加強二甲雙胍的抗癌效果，在篩選的過程中他們發(fā)現(xiàn)了抗高血壓藥物昔洛舍平具有這種作用。研究表明，這兩種藥物的組合對多種癌癥的治療都有效果。
研究的第一作者Don Benjamin說：“在從白血病患者身上采集的樣本中，我們發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的癌細胞都被這種藥物組合殺滅了，而且所使用的劑量對于正常細胞不會產(chǎn)生毒性，而且這種殺滅效果僅限于癌細胞，健康的血細胞對這種治療不敏感?！?/span>
藥物組合切斷了癌細胞的能量供應
對于患有惡性肝癌的小鼠模型中，在接受了治療后，它們的肝腫大情況得以緩解，而且腫瘤結節(jié)的數(shù)目也減少了，甚至有些小鼠的腫瘤完全消失了。腫瘤細胞中的分子過程表明了這種藥物組合的有效性：二甲雙胍不但降低血糖水平，還可以阻斷線粒體的氧化呼吸鏈，而抗高血壓藥物昔洛舍平能夠抑制糖的分解。因此，這種藥物組合切斷了為細胞提供能量的關鍵過程。由于代謝活動增加和快速生長，癌細胞對能量的需求非常高，這也就使得癌細胞隨著能量供應的減少而變得非常脆弱。研究結果表明，這兩種已知的藥物結合起來對癌細胞增殖造成的影響比單獨使用其中一種藥物更加顯著。（莫愁：這個研究支持了癌癥的藥物組合療法的發(fā)展。）
6、二甲雙胍與乳酸酸中毒有何關系？
目前，尚無確切的證據(jù)支持二甲雙胍的使用與乳酸酸中毒有關，肝、腎功能正常者長期應用并不增加乳酸酸中毒風險。薈萃分析顯示，在腎功能正常的患者中使用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風險，且二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒的概率并不比其他口服降糖藥物高。
乳酸酸中毒(lactic acidosis，LA)是糖尿病患者一種較少見而嚴重的并發(fā)癥，一旦發(fā)生，病死率高，常高達50%以上。文獻報告糖尿病患者常因應用雙胍類藥物(主要為苯乙雙胍，即降糖靈)而誘發(fā)LA，近年來隨著降糖靈的淘汰，臨床LA已相對少見。莫愁：下面是LA發(fā)生的一些過程：
葡萄糖在無氧條件下分解成為乳酸，這雖然不是產(chǎn)生能量的主要途徑，但是具有重要的病理和生理意義。在正常情況下，糖酵解所產(chǎn)生的丙酮酸，在脂肪、肌肉、腦等組織內(nèi)大部分三羧酸循環(huán)氧化，而少部分在丙酮酸羧化酶(PC)的催化下經(jīng)草酰乙酸而進入糖原導生，在肝及腎再生成糖。丙酮酸進入三羧酸循環(huán)需丙酮酸脫氫酶(PDH)及輔酶(NAD)催化，當糖尿病和饑餓時PDH受抑制，NAD也不足，則丙酮酸還原為乳酸增多加之ATP不足，丙酮酸羧化酶(PC)催化受限，故糖原異生也減少，則丙酮酸轉化為乳酸，以致血乳酸濃度急劇上升。
因為二甲雙胍直接以原形經(jīng)腎臟排泄，所以有腎功能損害時易發(fā)生二甲雙胍與乳酸在體內(nèi)蓄積，有可能會增加乳酸酸中毒風險。建議腎功能受損［eGFR ＜45ml/（min·1.73m2）］和低氧血癥患者應避免使用二甲雙胍。
7、二甲雙胍與哪些非降糖藥物的相互作用值得關注？
你我皆凡人，永遠會被人情世故包裹，父母師長親友君臣，江湖廟堂家族草莽，二甲雙胍作為一個藥也一樣。即使二甲雙胍有著非常多的效果，但是關于它與非降糖藥物的各種關系，各位俠客們也都要一一面對：
①使用這些藥物，建議密切監(jiān)測血糖并調整二甲雙胍和/或相互作用的藥物劑量：
使用氨氯吡咪、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐氨嘧啶和萬古霉素等經(jīng)腎小管排泌的陽離子藥物，會影響腎功能或二甲雙胍分布。
②使用這些藥物，需密切監(jiān)測血糖：
同時服用噻嗪類藥物或其他利尿劑、糖皮質激素、吩噻嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙堿酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣離子通道阻滯劑和異煙肼等可引起血糖升高的藥物。
而在這些藥物停用后，要密切注意低血糖的發(fā)生；合并服用氯磺丙脲的患者在換用二甲雙胍的最初兩周要密切監(jiān)測血糖，氯磺丙脲在體內(nèi)有較長滯留，易發(fā)生低血糖。
④二甲雙胍有增加華法林的抗凝血傾向。
⑤樹脂類藥物：如蘇合香、血竭、乳香等與二甲雙胍合用會減少其吸收。
1、二甲雙胍是否具有心血管保護作用？
江湖武林中的俠客永遠在趕路，卻不知道要去何方。你不知道他們的故鄉(xiāng)，不知道他們的初戀。但是，莫愁知道，二甲雙胍通過有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰島素抵抗（IR），降低基礎和負荷后胰島素水平，起到直接或間接的心血管保護作用。
前瞻性糖尿病研究UKPDS結果顯示，使用二甲雙胍的肥胖T2DM患者的全因死亡風險相對下降35％、心肌梗死風險下降39％ （I級）；UKPDS10年隨訪顯示，使用二甲雙胍治療帶來的大血管并發(fā)癥及死亡風險的獲益具有延續(xù)效應，且其降低死亡和心肌梗死的作用優(yōu)于磺脲類和胰島素（I級）。REACH研究是一項全球、多中心、隨機、雙盲研究，結果提示二甲雙胍治療２年，全因死亡相對風險下降24％。
2、二甲雙胍的心血管保護作用機制是什么？
心血管疾病的風因素包括血脂異常、IR、肥胖、高血壓、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等?？刂骑L險因素是心血管保護的重要方式之一，二甲雙胍可能通過減少心血管疾病的風險因素而達到心血管保護作用。
二甲雙胍目前已經(jīng)被證實可以降低血糖、改善NAFLD和IR （尤其是肝臟和肌肉）、減輕體重、改善血脂（主要是改善TG、LDL-C及TC水平，對HDL-C改變不明顯）和抗凝等。
此外，二甲雙胍可以直接改善血管內(nèi)皮細胞功能，增加血流量。
莫愁：請不要隨意模仿，血再多也要愛惜我們身體里流的血啊
說了這么多，順便補充點八卦，大家看，前面莫愁把二甲雙胍說的這么牛逼，實際上，爺爺都是從孫子過來的。1929年，二甲雙胍作為雙胍家族的小弟弟登場，但它那點微弱的光芒完全被同時代誕生的巨星——胰島素——吞沒了。
“每個成功藥物的背后，都有一個偉大的試驗”， “UKPDS研究”（英國糖尿病前瞻性研究）最終幫助二甲雙胍走上了2型糖尿病治療的第一線（莫愁：總共歷時30年，不僅是醫(yī)學史上耗時最長的研究，也是糖尿病治療領域發(fā)展史上一個劃時代的里程碑）。后來的ACCORD研究等，進一步證明它的重要作用。這么多年后，二甲雙胍終于揚眉吐氣，隨著研究的深入，這個老藥愈久彌新，莫愁覺得這位雙胍家族的小弟弟真的太不容易了。當然，世界是我們的,也是兒子們的,可最終是那幫孫子們的，莫愁相信，未來也許會有更多的爺爺輩的藥物老樹發(fā)新芽，也會有更多的孫子輩的藥呱呱墜地。
笑完繼續(xù)說正經(jīng)的，祖師婆婆林朝英曾經(jīng)對莫愁說過＂文章都寫不好，你還出來混干什么？＂所以莫愁雖文筆不好，但也決心要好好寫一寫二甲雙胍這個藥。附上過去幾年關于此藥的研究部分匯總，之前第一篇沒看到的小伙伴可以看過來：
