2015年3月，從菠蘿的博士母校——美國(guó)杜克大學(xué)傳出了驚人消息！
一批腦瘤（神經(jīng)膠質(zhì)瘤）晚期病人在手術(shù)、化療、放療都失敗了以后，癌癥復(fù)發(fā)，幾乎被判“死刑”，最多只能活幾個(gè)月。無奈之下，死馬當(dāng)活馬醫(yī)，他們加入了一種新型病毒療法的早期臨床試驗(yàn)。
結(jié)果一鳴驚人，第一位接受這個(gè)治療的女孩已經(jīng)活了超過三年，而且體內(nèi)癌細(xì)胞已經(jīng)完全消失。
她，可能被治愈了！
Stephanie Lipscomb，20歲被診斷為腦瘤晚期，被判“死刑”，接受了病毒療法，現(xiàn)在體內(nèi)癌細(xì)胞已完全消失。
杜克腦瘤中心主任Henry Friedman說：“毫無疑問，這是我從事腦瘤研究34年以來，看到的最有希望治愈神經(jīng)膠質(zhì)瘤的療法！”
要知道，杜克醫(yī)院是世界最好腦瘤治療中心之一，著名的前美國(guó)參議員肯尼迪得腦瘤后，調(diào)查了全美所有醫(yī)院，最后選擇了來杜克進(jìn)行治療，實(shí)力可見一斑。
Friedman說出這樣的話，證明了這個(gè)療法效果有多么驚人。
這個(gè)病毒療法是真正意義上的“腦洞大開”！簡(jiǎn)單來說，第一天給病人做手術(shù)，往腦瘤里插入一根空心的管子，然后第二天把特制的病毒通過管子直接慢慢滴進(jìn)去（如下圖）。病人只需要接受一次治療，打病毒時(shí)無需麻醉，無需化療，也無需放療。
Nancy Justice，惡性腦瘤患者，正在接受腦內(nèi)病毒滴注。
美國(guó)CBS電視臺(tái)最近專門做了長(zhǎng)達(dá)一個(gè)小時(shí)的紀(jì)錄片講這個(gè)故事，題目就叫做：Killing Cancer（殺死癌癥）。
節(jié)目播出后，杜克醫(yī)院和主治醫(yī)生的電話被打爆了，全美國(guó)乃至全世界的大量腦瘤病人都想加入這個(gè)臨床試驗(yàn)。
為什么這個(gè)腦洞大開的“病毒療法”如此令人激動(dòng)？它背后究竟是什么科學(xué)原理？別著急，菠蘿給你一一道來。
腦瘤藥物研發(fā)之痛
神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見腦瘤，也是最惡性的腫瘤之一。已有的治療辦法，無論是手術(shù)，放療，化療，還是靶向藥物，對(duì)這個(gè)疾病效果都非常有限，多數(shù)病人從被診斷到去世僅僅是區(qū)區(qū)的12-14個(gè)月，極少有病人能存活超過5年。
抗癌藥物對(duì)腦瘤普遍效果不好，有一個(gè)非常重要的原因是絕大多數(shù)藥物通過不了“血腦屏障”（Blood Brain Barrier）。
血腦屏障是大腦的防火墻，它的主要功能是防止血液中亂七八糟的物質(zhì)進(jìn)入大腦，保證大腦處在安全的微環(huán)境中。
聽起來是非常高級(jí)的功能，但這個(gè)特性對(duì)開發(fā)針對(duì)大腦的藥物來說簡(jiǎn)直是噩夢(mèng)，因?yàn)槎鄶?shù)藥過不了血腦屏障，所以完全沒用。因此，對(duì)原發(fā)性腦瘤或者腦轉(zhuǎn)移的腫瘤，目前有效的藥物非常少。而且，科學(xué)家對(duì)血腦屏障的了解還很少，完全無法預(yù)測(cè)哪些藥能穿過，哪些藥無法穿過，考慮到開發(fā)抗癌新藥成本極高，藥廠大多時(shí)候就直接放棄了一些藥物在腦瘤中的試驗(yàn)。
瘋狂執(zhí)著的科學(xué)家
對(duì)腦瘤沒有好的藥物咋辦？只能獨(dú)辟蹊徑了。杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)外科系教授Matthias Gromeier決定試試溶瘤病毒。
溶瘤病毒是指一大類能選擇性裂解癌細(xì)胞的病毒，它一方面能直接感染并殺死癌細(xì)胞，另一方面還能激發(fā)免疫反應(yīng)，吸引更多免疫細(xì)胞來繼續(xù)殺死殘余癌細(xì)胞。（菠蘿以前專門寫過一篇介紹其背景和機(jī)理的文章，有興趣的可以翻看以前的博客）。
但Gromeier教授有點(diǎn)瘋狂，因?yàn)樗麤Q定用的是：脊髓灰質(zhì)炎病毒！
這玩意兒是啥？是導(dǎo)致小兒麻痹癥的元兇。人類從1950年開始就拼了命想把它從地球上消滅，現(xiàn)在居然有人想故意打到病人身上？（沒聽說過這個(gè)病？往下看！）
世界上不少人做溶瘤病毒，但絕大多數(shù)都在用比較安全，本身不致病的病毒，比如腺病毒。
Gromeier決定不走尋常路，以毒攻毒，用最兇狠的病毒去攻擊最惡性的腫瘤！
Gromeier當(dāng)然不是瘋子，他選擇使用脊髓灰質(zhì)炎病毒攻擊腦瘤，有個(gè)重要原因，那就是該病毒天生就喜歡感染中樞神經(jīng)細(xì)胞。
小兒麻痹癥是什么？就是脊髓灰質(zhì)炎病毒侵入運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞后大量繁殖，神經(jīng)被破壞后，導(dǎo)致人體肌肉萎縮，乃至癱瘓。腦瘤作為神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥，正是脊髓灰質(zhì)炎病毒喜歡的“小鮮肉”。
當(dāng)然，脊髓灰質(zhì)炎病毒是不能直接給病人用的，因?yàn)樗鼤?huì)破壞正常神經(jīng)細(xì)胞，沒人愿意被治好了腦瘤，然后，癱瘓了。
于是，Gromeier花了一些時(shí)間來研究如何讓脊髓灰質(zhì)炎病毒只感染并破壞癌細(xì)胞，而不影響正常細(xì)胞。說起來容易，這個(gè)“一些時(shí)間”是多久呢？
15年！
這里必須要給他手動(dòng)點(diǎn)贊：科學(xué)家精神，耐得住寂寞，厚積而薄發(fā)！
科學(xué)上來講，他對(duì)這個(gè)病毒主要干了兩件事兒：
第一步，他去掉了脊髓灰質(zhì)炎病毒中最關(guān)鍵的控制病毒復(fù)制的基因，這樣病毒就失活了，安全倒是安全，但這樣的病毒也無法殺死癌細(xì)胞，咋辦？
第二步，他又機(jī)智地往這個(gè)安全的病毒里面轉(zhuǎn)入了一個(gè)“鼻病毒”的基因元件?！氨遣《尽笔窃斐梢话愀忻暗淖畛Ｒ姴《?，危險(xiǎn)性小，它的這個(gè)元件有個(gè)最大的特點(diǎn)就是在癌細(xì)胞里面活性很高，正常細(xì)胞活性很低。所以引入到失活的脊髓灰質(zhì)炎病毒后，就做出了一個(gè)不影響正常細(xì)胞，只喜歡在癌細(xì)胞里繁殖，并殺死腫瘤細(xì)胞的“雜交溶瘤病毒” 。
沒看懂？我來打個(gè)比方。
從前有一只老虎（脊髓灰質(zhì)炎病毒），我們想派它去雞窩（正常細(xì)胞）里面抓搞破壞的老鼠（癌細(xì)胞）。放只野生老虎進(jìn)雞窩結(jié)果可想而知，老鼠沒抓到雞已經(jīng)沒了。
于是第一步，我們先去掉老虎的大腦，把它搞成“無公害老虎”，它不吃雞，但也沒法抓老鼠，咋辦呢？
第二步，我們把貓的腦袋移植到這個(gè)“無公害老虎”身上，于是，一頭長(zhǎng)相兇猛，爪子犀利，但一心只想吃老鼠的雜交動(dòng)物就出現(xiàn)了！
來之不易的結(jié)果
現(xiàn)在看來，制造這個(gè)“貓科雜交動(dòng)物”是非常英明神武的，因?yàn)樗谀X瘤里面效果驚人。但事實(shí)上，使用脊髓灰質(zhì)炎病毒這個(gè)決定讓Gromeier教授付出了巨大的代價(jià)，因?yàn)閹缀跛腥硕颊J(rèn)為這個(gè)東西太危險(xiǎn)，不靠譜。
從他開始做這個(gè)病毒，到我們現(xiàn)在看到結(jié)果，他一共花了25年！在這些年中，他申請(qǐng)不到太多研究經(jīng)費(fèi)，發(fā)不了太驚人的文章，在杜克大學(xué)也只是帶著很小的團(tuán)隊(duì)在很小的實(shí)驗(yàn)室里面默默地做。我在杜克讀書的時(shí)候甚至都沒聽說過這個(gè)人。（當(dāng)然，很快全世界都會(huì)知道他了）。
說回這個(gè)病毒療法的故事，Gromeier教授把“雜交病毒”做好了，沒想到又遭遇了更嚴(yán)苛的挑戰(zhàn)。當(dāng)他想把這個(gè)病毒推向臨床，在病人身上測(cè)試的時(shí)候，由于這玩意兒太新穎，且深知脊髓灰質(zhì)炎病毒的利害，F(xiàn)DA非常擔(dān)心它的安全性，所以無情拒絕了他的申請(qǐng)。
FDA站在大眾健康角度，這個(gè)擔(dān)心并不多余，為了說服FDA，Gromeier教授被迫做了長(zhǎng)達(dá)7年的動(dòng)物安全試驗(yàn)！整整7年！小鼠、大鼠、猴子……最終各種動(dòng)物結(jié)果都證明這個(gè)雜交病毒是有效且安全的。
2011年，F(xiàn)DA終于開了綠燈，允許這個(gè)病毒進(jìn)入“最嚴(yán)重，其它治療都徹底沒希望”的腦瘤病人體內(nèi)進(jìn)行測(cè)試。
在合適的時(shí)間，合適的地點(diǎn)，Stephanie Lipscomb的腦瘤復(fù)發(fā)了，無藥可治，只有20歲的她不愿意放棄，成為了第一個(gè)吃螃蟹的人，結(jié)果，她成了最幸運(yùn)的人。
如果說去年的CAR-T讓整個(gè)血液癌癥領(lǐng)域?yàn)橹徽瘢墙衲甑倪@個(gè)雜交溶瘤病毒可能會(huì)讓某些實(shí)體瘤領(lǐng)域?yàn)橹偪?，?jù)說杜克大學(xué)各個(gè)腫瘤科醫(yī)生都在找Gromeier，想拿這個(gè)病毒到自己擅長(zhǎng)的癌癥上去嘗試，菠蘿個(gè)人估計(jì)下一步應(yīng)該會(huì)到胰腺癌等最難治療的癌癥類型里面嘗試。
病毒療法的風(fēng)險(xiǎn)
菠蘿個(gè)人非?？春萌芰霾《具@類治療方式，但作為科研工作者，還是有責(zé)任和義務(wù)告訴大家這個(gè)新型療法背后存在的風(fēng)險(xiǎn)和應(yīng)該謹(jǐn)慎的地方。
個(gè)體差異：對(duì)不同人療效可能會(huì)很不同。過去3年間，一共有22位腦瘤病人接受了這個(gè)病毒治療，雖然有Stephanie 這樣療效驚人的例子，但也有11位已經(jīng)去世。CBS的紀(jì)錄片中也真實(shí)展現(xiàn)了一位治療無效而去世病人。因此，現(xiàn)在還無法判斷到底有多少腦瘤病人能被“治愈”，或者至少?gòu)闹蝎@益。
劑量控制：這個(gè)病毒最大的風(fēng)險(xiǎn)在于劑量控制。太少病毒可能沒用，太多病毒會(huì)引起太強(qiáng)的免疫反應(yīng)，非常危險(xiǎn)。由于該病毒激活免疫系統(tǒng)實(shí)在太有效，過量病毒會(huì)在大腦中形成不可控的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，甚至直接導(dǎo)致病人死亡。存活的11位病人很多都是低劑量組，而去世的11位病人很多都是高劑量組。
免疫清除：病毒療法基本是一錘子買賣，只能治一次，無法重復(fù)給藥。原因是病毒第一次進(jìn)入體內(nèi)后，會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別并記住，下次再注射同樣病毒的話，身體免疫系統(tǒng)很快就會(huì)清除病毒，這是身體防止重復(fù)感染的保護(hù)機(jī)制，也是疫苗工作的原理。因此，如果病毒療法第一次效果不佳，一般無法再嘗試。
副作用：我們對(duì)這個(gè)病毒療法的可能副作用了解還不夠充分。雖然這個(gè)病毒喜歡殺死癌細(xì)胞，但其實(shí)它也是會(huì)感染很多正常細(xì)胞的。腦瘤有個(gè)很特別的地方就是它是局部腫瘤，病毒直接注射到腦子里面一般不會(huì)跑到身體其他地方去，但如果要應(yīng)用這個(gè)病毒到其它類型的腫瘤，比如胰腺癌，肝癌，或者肺癌，那就必須測(cè)試出病毒能擴(kuò)散多遠(yuǎn)，是否影響癌癥周邊的正常器官。
應(yīng)用推廣：理論上，這個(gè)病毒能夠感染很多不同的癌癥種類，能對(duì)很多癌癥類型起效，但直到我們真正看到臨床病人數(shù)據(jù)之前，一切還是未知數(shù)。
菠蘿最后說
病毒療法本質(zhì)上也是最近火爆的免疫療法的一種，免疫療法之所以讓人興奮，除了副作用小，效果好之外，更是因?yàn)樗锌赡苷嬲闹斡∪?，讓癌?xì)胞徹底消失，而不只是縮小腫瘤，延長(zhǎng)壽命。從CAR-T，PD-1/PD-L1，到現(xiàn)在的溶瘤病毒。
無論從科學(xué)理論上，還是目前有限的臨床結(jié)果來看，這類基因改造過的溶瘤病毒都有希望從根本上改變癌癥治療的方式，讓我們拭目以待吧。
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