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中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南（以下簡稱中國指南）即將問世。由于肥厚型心肌病的臨床事件發(fā)生率低，硬的、客觀的臨床后果[如心力衰竭（心衰）]常多年后才發(fā)生，肥厚型心肌病相關(guān)的隨機對照臨床試驗比較少，如 2011 年美國心臟病學(xué)會基金會（ACCF）/美國心臟協(xié)會（AHA）和 2014年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）的相關(guān)指南一樣，中國指南中的很多推薦意見一樣來自專家共識、薈萃分析、小樣本的臨床試驗和觀察性研究的結(jié)果。中國指南沒有聚焦在肥厚型心肌病的病因?qū)W和病理生理學(xué)上，而是緊密結(jié)合臨床實踐，著力于提高肥厚型心肌病的診斷與治療水平。醫(yī)生可以參照該指南，根據(jù)每位患者的具體情況，選擇最優(yōu)的處理方案，做出盡可能符合患者最佳利益的臨床決策。如任何臨床指南一樣，中國指南不能代替醫(yī)生的獨立判斷，醫(yī)生也不能規(guī)避自己在診斷與處理患者過程中應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任。我想中國指南對于我們的主要啟發(fā)如下。

根據(jù)歐洲罕見病組織的定 義 ，患病率在1/2000的疾病為罕見疾病。美國的定義，任何既定時間全國患者<>

肥厚型心肌病患病率被低估。猝死、心律失常[如心房顫動（房顫）、室性心律失常]、左心室流出道梗阻、心臟缺血、收縮期心衰、舒張期心功能不全等是肥厚型心肌病常見的癥狀與死亡原因。而上述表現(xiàn)可能出現(xiàn)較晚，由于篩查手段的限制流行病調(diào)查時早期患者和臨床表型不完全外顯的患者可能被漏診。肥厚型心肌病不同致病基因的外顯率存在差異，致病基因的表達與年齡及修飾因素相關(guān)，同一家族攜帶相同致病基因的成員臨床表型出現(xiàn)的早晚、輕重不一。上述特點，在家系篩查、臨床診斷時應(yīng)引起足夠重視，盡量避免漏診。故流行病學(xué)調(diào)查得到的肥厚型心肌病患病率可能被低估，應(yīng)引起政府（多投入）、醫(yī)學(xué)界、患者（早就醫(yī)）和科學(xué)界的重視。

歷時近 60 年的臨床實踐證明，經(jīng)過恰當(dāng)?shù)闹委煻鄶?shù)肥厚型心肌病患者壽命可等同正常人。值得注意的是，部分患者可能一生都沒有肥厚型心肌病的主要并發(fā)癥，有人甚至不知道自己患有肥厚型心肌病，所以不一定需要治療。

過去 15 年經(jīng)過心血管界同仁的共同努力，家族篩查、風(fēng)險分層、預(yù)防血栓栓塞以及安裝植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）預(yù)防致命性心律失常和猝死等改變了肥厚型心肌病患者的命運，挽救了生命、恢復(fù)了生活。未來遺傳、影像以及分子發(fā)病機制的研究成果可能為肥厚型心肌病的診斷和治療帶來新的希望，進一步明確病因和發(fā)病機制是精準治療的基礎(chǔ)。

肥厚型心肌病有望成為最早可根據(jù)病因和發(fā)病機制制定解決方案的心血管疾病之一。肥厚型心肌病的現(xiàn)代治療明顯提高了成年患者的生存率，改變了臨床病程。肥厚型心肌病的主要并發(fā)癥心臟性猝死和心衰死亡預(yù)后不良，年死亡率可高達 6%。美國的研究數(shù)據(jù)顯示，心律失常所致的心臟性猝死多發(fā)生于有預(yù)防性植入 ICD 指征卻拒絕安裝 ICD的患者，或無傳統(tǒng)心臟性猝死危險因素的患者。現(xiàn)代治療使成年肥厚型心肌病患者的 5 年生存率達到 98%、10 年生存率達到 94%，與一般人群預(yù)期全因死亡率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.25）。

肥厚型心肌病是一個寬泛的概念，包含多種復(fù)雜遺傳與獲得性疾病，診斷與治療所涉及的技術(shù)復(fù)雜、領(lǐng)域眾多。因此，診斷與治療肥厚型心肌病對醫(yī)生和醫(yī)院的要求較高。僅少數(shù)專業(yè)中心能夠提供肥厚型心肌病的專家服務(wù)，而一般醫(yī)療單位專業(yè)性較為欠缺。不論何種服務(wù)模式，患者及其家屬都應(yīng)當(dāng)接受國際公認的肥厚型心肌病的標準醫(yī)療服務(wù)。只有成立專門的機構(gòu)，才能給患者提供最好的服務(wù)。

目前研究結(jié)果顯示至少 50%的散發(fā)性和 70%的家族性肥厚型心肌病是由于基因突變所致?；蛟\斷應(yīng)成為肥厚型心肌病全面評估的常規(guī)檢查項目。以找到致病基因、確定診斷、檢查全部家系成員、找出遺傳受累的成員、確定是否存在多基因突變的基因診斷程序指導(dǎo)臨床決策。

肥 厚 型 心 肌 病 存 在 大 量 擬 表 型 問 題（phenocopy，即其他疾病出現(xiàn)類似肥厚型心肌病的臨床表現(xiàn)）。至少 26種疾病可出現(xiàn)肥厚型心肌病的臨床表型，占成人肥厚型心肌病的 5%~10%?；驒z查有助于確定肥厚型心肌病的病因。家族史與體格檢查對確定遺傳模式非常重要。心臟以外的表現(xiàn)，有助于判定擬表型問題，如淀粉樣變、血色素沉積病都有專門的治療手段。而這些都需要專業(yè)的基因診斷實驗室。

值得注意的是，肥厚型心肌病外顯率可隨年齡增加而增加。攜帶突變而沒有臨床受累的患者，隨著年齡的增長，可能會演變成臨床心肌病。因此，推薦長期隨訪突變攜帶者。若突變攜帶者想?yún)⒓痈偁幮赃\動，應(yīng)根據(jù)所攜帶突變的性質(zhì)和運動類型而做出決定。

心電圖檢查經(jīng)濟、便捷，心電圖改變可提示肥厚型心肌病的早期表現(xiàn)，敏感度較高，但是特異度較差。超聲心動圖、多普勒心肌顯像與應(yīng)變檢查以及心臟磁共振，可發(fā)現(xiàn)一些肥厚型心肌病的早期形態(tài)與功能改變，但特異度較差，對病因診斷幫助不大。而基因診斷有助于早期發(fā)現(xiàn)與識別臨床前與亞臨床表現(xiàn)的患者。

動物實驗性肥厚型心肌病模型提示，心肌細胞機械功能失常與心功能（TDI 檢測）異常發(fā)生在組織病理變化之前。繼之為心肌排列紊亂，然后才是心肌肥厚（超聲心動圖或心臟磁共振檢查）與纖維化（心臟磁共振檢查表現(xiàn)為釓延遲成像增強），后者隨著年齡的增加而增加。遂有望利用 TDI 進行肥厚型心肌病臨床前診斷 。

要攻克肥厚型心肌病，我們面臨著諸多挑戰(zhàn)。

1.缺乏好的預(yù)測惡性預(yù)后的方法：

哪些患者近期可能發(fā)生心臟性猝死？運動超聲心動圖試驗安全，且可以提供更多猝死風(fēng)險信息。潛在性左心室流出道梗阻，可利用超聲心動圖激發(fā)試驗，如瓦薩瓦（Valsalva）、站立、運動和藥物，激發(fā)左心室流出道壓力階差（left ventricular outflow tract gradient,LVOTG）。 一 般 情 況 下 ，出 于 安 全 考 慮 ，常 把LVOTG≥30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的患者排除在外。對于 LVOTG 高的患者，運動超聲心動圖試驗是安全的 。

2. 臨床異質(zhì)性：

5%的肥厚型心肌病患者可轉(zhuǎn)變?yōu)閿U張型心肌病，那么哪些患者風(fēng)險較高？進展到擴張階段后，患者心臟性猝死風(fēng)險每年>10%。找到理想的拐點，區(qū)分心功能失?？赡媾c不可逆的階段，阻止心臟擴張的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。

3.基因型與臨床表型的關(guān)聯(lián)研究樣本量?。?/strong>

由于肥厚型心肌病的突變多為私家突變，攜帶相同突變的病例數(shù)很少，使基因型與表型的關(guān)聯(lián)研究受限。增加樣本量，才能找到更多的相同突變的患者。

4.修飾基因：

肌小節(jié)基因突變引起肥厚型心肌病，為何非肌小節(jié)突變也會導(dǎo)致肥厚型心肌病的表型？是誰在起作用？修飾因素？都有待進一步研究明確。

5.已知與未知相關(guān)基因變異的效應(yīng)梯度：

如何判斷常見變異具有修飾功能？致病基因，罕見外顯等位基因足以致病。修飾基因，即較為常見的變異，可增加臨床表型表達的概率，但自身不足以致病。表型沉默變異，大多不引起表型變化。證據(jù)表明，肥厚型心肌病患者基因變異的效應(yīng)不等，效應(yīng)分為大、中、小三類。低頻率變異、過多復(fù)合（compound）與雙雜合子（double heterozygotes）變異在肥厚型心肌病患者中不難發(fā)現(xiàn)。提示這些變異很多會產(chǎn)生臨床表型，達到臨床可識別的程度，但需與不良等位基因協(xié)同作用。另外，為什么有的患者攜帶致病基因而不發(fā)??？理解弱效等位基因與修飾變異的意義,有助于找出靶向治療的靶點。

6.其他：

目前 30%以上的肥厚型心肌病患者找不到致病基因。利用現(xiàn)代測序技術(shù)繼續(xù)尋找是否值得？可能肥厚型心肌病致病原因除基因組基因變異外，還包括體細胞遺傳變異、表觀修飾異常等。

總體而言，不建議肥厚型心肌病患者參加競爭性體育運動。無癥狀者可不予藥物治療。60多年來，基本上使用一些用于其他疾病的藥治療肥厚型心肌病，如 β 受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑。一般采用無內(nèi)源性擬交感活性的 β受體阻滯劑。β 受體阻滯劑可有效緩解缺血引起的胸部不適，減輕運動誘發(fā)的左心室流出道梗阻、呼吸困難。若對 β受體阻滯劑不能耐受，可以選用 L型鈣通道拮抗劑, 如維拉帕米或地爾硫?。目前，用于減輕左心室流出道梗阻最有效的藥物是二異丙吡胺, 加到 β受體阻滯劑的治療方案中，可進一步減輕左心室流出道梗阻的相關(guān)癥狀。

對于常見并發(fā)癥的處理簡單總結(jié)如下：（1）新發(fā)房顫：最佳處理是轉(zhuǎn)復(fù)為竇律，為避免血栓栓塞，需長期抗凝。（2）心臟性猝死：高風(fēng)險特別是年輕患者，不建議參加競爭性體育運動，心室顫動是心臟性猝死的主要原因，抗心律失常藥物療效不可靠，安裝心臟轉(zhuǎn)復(fù)/除顫器（ICD）可預(yù)防大多數(shù)心臟性猝死。調(diào)查與識別心臟性猝死的危險因素，在一定程度上可起到一級預(yù)防的作用。遺憾的是目前報道的危險因素陽性預(yù)測值比較低，僅為 10%~20%, 陰性預(yù)測值約為 90%。（3）左心室流出道梗阻：靜息或運動激發(fā)后，由室間隔肥厚和二尖瓣收縮期前移所致的 LVOTG≥50 mmHg，經(jīng)內(nèi)科治療仍有癥狀的患者，可考慮室間隔心肌切除術(shù)或室間隔心肌消融術(shù)。外科手術(shù)可同時修復(fù)腱索和瓣膜病變，且并發(fā)癥較少，術(shù)后即刻 LVOTG 下降，被認為是治療的金標準。室間隔心肌消融術(shù)適用于年齡較大、體質(zhì)較差、瓣膜和腱索沒有異常且冠狀動脈間隔支清晰的患者。擴血管藥物一般僅用于LVOTG 高的患者（包括運動或激發(fā)的左心室流出道梗阻）。（4）心衰：盡管經(jīng)過積極的治療，仍有約 5%的肥厚型心肌病患者會進展為心室擴張、心衰。治療同其他原因引起的慢性心衰。合并肺瘀血或明確心衰時可使用利尿劑，僅用最小有效劑量即可, 使用過程中應(yīng)密切觀察，避免低血容量、低血壓，避免加重左心室流出道梗阻。盡管進行了內(nèi)科治療，部分患者仍會進展為終末期心衰。如果這類患者需要室間隔縮減治療，最好先植入 ICD。終末期心衰最有效的治療方法是心臟移植。

在肥厚型心肌病的治療方面，我們?nèi)匀幻媾R諸多挑戰(zhàn)。根據(jù)發(fā)病機制開發(fā)的一些治療方法已從臨床前走向臨床研究，展露了一定的學(xué)術(shù)與經(jīng)濟前景，給患者帶來了希望。調(diào)節(jié)代謝藥哌克昔林（perhexiline）、曲美他嗪（trimetazidine）均已進行Ⅱ期臨床試驗。心臟肌球蛋白變構(gòu)抑制劑-MYK461為口服小分子藥物，可異構(gòu)調(diào)控心臟肌球蛋白功能，逆轉(zhuǎn)肥厚型心肌病患者的電-機械功能失常，降低心肌收縮力，降低 LVOTG，改善臨床癥狀。晚鈉電流抑制劑雷諾嗪和 Eleclazine亦均已進行臨床試驗，初步結(jié)果令人鼓舞。

參考文獻（略）