在昨天的文章中我們匯總了各個靶點的靶向藥物，包含在研及目前臨床上市的。今天小編就靶藥耐藥后的處理進行初步的匯總。
EGFR突變
EGFR常見突變位點發(fā)生在18、19、20和21號外顯子上。最常見的有兩種，第一種是19號外顯子的缺失（19DEL，45%），另外一種是21號外顯子L858R（40-45%）的突變。針對這兩種突變的肺癌患者， 最新版NCCN指南推薦一代EGFR抑制劑易瑞沙，特羅凱和二代EGFR抑制劑阿法替尼一線治療。而國產(chǎn)藥凱美納也在CSCO指南中推薦用于一線治療。
EGFR罕見突變：在EGFR突變的患者中，除19/21位點突變外，還有3種罕見突變?nèi)鏕719X（18外顯子）、S768I（20外顯子）和L861Q（21外顯子）。針對這3種位點突變，吳一龍教授推薦使用阿法替尼，但是，阿法替尼對存在T790M突變、20號外顯子插入突變的患者控制效果較差。除此，2018ASCO報道9291對于此類不常見突變療效也不錯，因此也可做選擇藥物。
EGFR 20 ins插入突變：EGFR20外顯子插入突變是EGFR突變的第三大類型，發(fā)生率4%左右，多發(fā)生于亞裔、女性、非吸煙、腺癌人群。目前己發(fā)現(xiàn)122種EGFR20外顯子插入突變，最常見突變是Asp770_Asn771ins。EGFR 20 ins突變的患者對普通的TKI療效不是很好。但針對EGFR20外顯子插入突變，目前尚無批準的藥物，很多研究在開展，可參加的治療方案如下：
1.化療
2.阿法替尼和達可替尼
3.波奇替尼和TAK788（AP32788）
4.阿法替尼+西妥昔單抗
5.9291+西妥昔單抗
第一代EGFR抑制劑耐藥處理
多數(shù)病人在使用一代TKI靶向藥物1-2年時間內(nèi)，會出現(xiàn)耐藥，腫瘤進展。耐藥機制包括：①60%的患者是由于出現(xiàn)繼發(fā)耐藥突變----T790M 突變；②旁路激活，如c-MET 擴增；③表型改變，如腺癌向小細胞肺癌轉化，上皮細胞向間葉細胞轉化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信號通路激活，如BIM 的多態(tài)性導致EGFR-TKI 的原發(fā)耐藥，通過MAPK1 擴增直接激活下游增殖信號通路產(chǎn)生EGFR-TKI 的獲得性耐藥。最常見的耐藥機制是EGFR 20外顯子T790M突變，一旦T790M突變，可以使用三代TKI，AZD9291(奧西替尼)，泰瑞莎。除此，MET擴增也是TKI耐藥的機制之一，如果基因基因檢測顯示MET擴增或突變，可以聯(lián)合克唑替尼治療。部分患者可能會轉變成小細胞肺癌，針對此需聯(lián)合小細胞肺癌的化療方案進行治療，如EP方案。當然在沒有任何靶向藥物可選的情況下，轉歸化療是重要的方式。目前方案比較明確，不做贅述。
第三代EGFR抑制劑耐藥處理
如上圖，9291耐藥后仍然伴隨各種耐藥原因，如繼發(fā)C797S的共生突變，其他旁路激活等。處理方法依然采用對因處理的方式。
1. 基因檢測后，當C797S突變是反式突變的話，可以9291聯(lián)合易瑞沙或特羅凱。如果C797S突變是順式突變，患者可以依據(jù)身體狀況，進行化療或者PD1/PDL1的免疫治療，也有試驗對順式突變患者進行西妥昔單抗聯(lián)合Brigatinib的治療嘗試。如果T790M突變丟失只存在C797S突變，此時單獨使用一代TKI藥物即可。
2. 基因檢測出現(xiàn)MET擴增，可以9291聯(lián)合克唑替尼/卡博替尼治療。
3.基因檢測HER2突變，可以選擇阿法替尼。HER2擴增，可以使用TDM1或拉帕替尼。
4. 基因檢測出RAS/BRAS突變，可以選擇9291聯(lián)合曲美替尼、舒尼替尼、索拉菲尼等。
5. 當檢測出來FGFR1突變時，9291聯(lián)合尼達尼布或德立替尼。
6.當檢測出Braf突變，可以使用9291聯(lián)合達拉菲尼。
7.當檢測出PI3CA突變，可以使用9291聯(lián)合mTOR抑制劑，如依維莫司等。
8.當病理檢測發(fā)現(xiàn)患者已經(jīng)轉變?yōu)樾〖毎麜r，可以選擇9291聯(lián)合依托泊苷。除此，新的EGFR藥物如EAI045也在試驗進行中。
ALK基因融合突變
間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因，在NSCLC中突變率只有3%-8%，更多見于亞裔非吸煙的較年輕腺癌患者，常見的突變形式是EML4-ALK的融合。ALK突變被稱為“鉆石突變”，原因是因為可選擇的靶向藥多，且有些靶向藥可逆轉上個靶向藥的耐藥，因而可以獲得更多的生存期。今天小編就給大家匯總下目前常見的五種ALK TKI抑制劑。首先就是第一代ALK抑制劑Crizotinib(克唑替尼），其次是第二代ALK抑制劑Ceritinib(色瑞替尼），Alectinib（艾樂替尼）和Brigatinib（布加替尼），以及第三代ALK抑制劑Lorlatinib（勞拉替尼）
克唑替尼耐藥機制
? 對于ALK陽性的非小細胞肺癌患者的首選治療方案為克唑替尼，入腦性不強。如果出現(xiàn)耐藥，在考慮二代ALK抑制劑艾樂替尼或色瑞替尼或布加替尼。Brigatinib是一種新型的ALK和EGFR雙重抑制劑，可強效抑制ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變?；贏LTA試驗，F(xiàn)DA批準brigatinib用于治療克唑替尼用藥期間進展或無法耐受克唑替尼的ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者。
? 勞拉替尼是靶向ALK的第三代藥物，可抑制克唑替尼耐藥的9種突變，對二代TKI藥物耐藥后仍有較高的有效性。同時勞拉替尼也具有較強的血腦屏障透過能力，入腦效果較強，特別適合對其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。FDA已經(jīng)授予Lorlatinib突破性療法的認定，用于治療先前接受過一種或多種ALK抑制劑的ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者。
當然，小編要提醒各位，這些一代二代三代藥物，其實對ALK激酶突變有各自的抑制能力，在具有經(jīng)濟能力的情況下，應該細致分配。
ROS1融合基因突變
大約2%的NSCLC患者， 3.3%的肺腺癌患者出現(xiàn)ROS1融合，與ALK基因突變類似，出現(xiàn)ROS1突變的患者，更多的是年輕的、非吸煙的肺癌患者，其中肺腺癌居多。非小細胞肺癌中發(fā)現(xiàn)ROS1可以與14種基因發(fā)生融合，最常見的融合形式是CD74-ROS1融合。
FDA批準治療ROS1陽性的藥物有除了克唑替尼，治療ROS1融合的藥物還有色瑞替尼，卡博替尼，勞拉替尼，Entrectinib以及TPX005,以及DS-6051b
克唑替尼的耐藥
克唑替尼治療ROS1融合，作為靶向藥，不可避免的出現(xiàn)耐藥，其中常見的耐藥機制有以下4點：ROS1本身激酶結構域突變，拷貝數(shù)擴增，可能激活了其他的信號通路，如c-KIT或KRAS基因突變以及未知的耐藥原因。下圖是ROS1激酶區(qū)域的突變造成克唑替尼的耐藥，如圖所示：
MET基因突變
肺癌中間質(zhì)上皮轉化因子（MET）基因異常共有三種異常形式：1.MET 14外顯子跳躍性突變，研究發(fā)現(xiàn)MET基因14外顯子跳躍缺失（METexon14-skipping）多發(fā)生于非小細胞肺癌，并以其中的肺肉瘤樣癌和腺癌更多見，在肺腺癌中的發(fā)生率約3~4%，在肺肉瘤樣癌中的發(fā)生率可高達22%。，與EGFR、ALK、KRAS等是肺癌形成的明確驅(qū)動基因，且在肺肉瘤樣癌中檢出率較高；2.MET擴增，在肺腺癌中發(fā)生率僅有1%，但約15%-20%的EGFR獲得性耐藥的患者可以檢測到MET擴增，是TKI耐藥的重要機制；3.MET蛋白過表達 在肺腺癌中發(fā)生率高達65%，通常作為其他驅(qū)動基因激活后產(chǎn)生的二次事件，從而促進腫瘤的生長。目前針對MET基因異常的藥物較多，目前克唑替尼及卡博替尼在臨床中應用比較普遍，除此Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等藥物也逐步進入II及III期臨床試驗.
MET基因耐藥
隨著靶向的發(fā)展，研究者發(fā)現(xiàn)MET基因的異常也往往成為其他靶向治療耐藥誘導產(chǎn)生的一種旁路激活模式而存在。據(jù)統(tǒng)計，MET獲得性耐藥突變發(fā)生的概率在2%到5%之間。一般表現(xiàn)為在細胞表面存在MET及EGFR激酶簇的過度表達，二者在細胞表面形成了一個復雜的結構，導致一個非常規(guī)的EGFR信號，該信號不需要ATP的結合就直接能激活EGFR的活性。因此，在臨床治療層面，表現(xiàn)為EGFR-TKI的靶向治療耐藥，而解決此種情況的理想模式就是進行EGFR靶藥及MET靶藥的聯(lián)合治療。
HER2基因突變
HER2（ERBB2）突變是肺癌的常見驅(qū)動突變基因之一，在2%的肺癌中可以檢測出，以外顯子20的插入突變(A775_G776insYVMA)最為常見。流行病學上主要發(fā)生在不吸煙的年輕患者中。針對此類突變目前可用的藥物有： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠單抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的現(xiàn)行NCCN指南中，對于HER2突變的肺癌推薦以T-DM1為主。
具體臨床試驗以及試驗結果請參考：肺癌HER2 20ins突變可用哪些藥？
BRAF基因突變
非小細胞肺癌中BRAF突變率為1%-3%，其中50%為BRAF V600E突變，大部分為腺癌，多發(fā)生于吸煙肺癌患者。目前針對BRAFV600E的肺癌患者FDA獲批了達拉菲尼（150mg bid）聯(lián)合曲美替尼（2mg qd）的治療方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR為72%，PFS為9.7個月。除此，達拉菲尼、威羅非尼單藥都用于BRAFV600E突變肺癌患者的治療，威羅菲尼單藥治療有效率ORR 42%，PFS是7.3個月。達拉菲尼單藥治療有效率ORR是33%，DCR是56%。
RET基因突變
約1%~2%的NSCLC患者發(fā)生RET基因融合，其中在EGFR、KRAS及ALK均為野生型的NSCLC患者中發(fā)生比率為16%，在非吸煙者和腺癌患者中更常見。在EGFR突變NSCLC患者中，也有發(fā)現(xiàn)RET融合，主要是KIF5B-RET融合最為常見，可與EGFR T790M和C797S突變共存，是EGFR抑制劑的耐藥機制之一。NCCN指南建議凡德他尼和卡博替尼用于RET陽性的NSCLC患者。最近報道的RET抑制劑BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治療RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不錯！
AACR2018公布的數(shù)據(jù)顯示，19例之前接受過不同方案治療的RET基因融合患者接受BLU-667治療，中位治療時間3.9個月（0.4~11.4個月），有14例患者的臨床數(shù)據(jù)可評價，其中完全緩解0例，部分緩解7例，疾病穩(wěn)定5例，疾病進展2例，ORR為50%。
2018ASCO報道LOXO-292在不考慮RET融合對象的情況下，顯示出了較高的ORR。對于KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，LOXO-292可以實現(xiàn)81%的客觀應答（腫瘤縮小30%以上），對于非KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，ORR為82%。
Ignyta/Roche之前報道過其RET抑制劑RXDX-105的Ib期研究結果，對于非KIF5B-RET基因融合腫瘤患者中，ORR為75%（6/8），但是在KIF5B-RET基因融合腫瘤患者中，RXDX-105的ORR為0%（0/14），顯而易見，RXDX-105不具備覆蓋KIF5B-RET基因融合的潛力。
干貨筆記： NSCLC中RET融合
吳一龍教授總結：肺癌常用靶向藥及用藥順序
KRAS基因突變
KRAS屬于Ras基因家族主要成員之一，位于EGFR信號通路的下游。KRAS突變在肺癌里非常常見，肺腺癌里的KRAS突變頻率約為25%，鱗癌里KRAS基因突變頻率為5%。肺癌中的KRAS突變似乎與EGFR和ALK易位互不相容，眾多研究顯示，KRAS基因突變是影響TKI藥物療效的不利因素。目前并沒有治療KRAS基因突變的靶向，各大公司的研究重點也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK，CDK4/6以及免疫治療。具體治療方案如下：
? MEK抑制劑曲美替尼聯(lián)合單藥化療治療KRAS突變肺癌
? CDK4/6抑制劑Abemaciclib
? 免疫治療
?近期臨床前試驗顯示阿法替尼通過ERRB2通路抑制KRAS突變引發(fā)的致癌活化，有潛在治療價值。（具體可參看前日文章）
