作者：Walter
導(dǎo) 語：二甲雙胍是世界上使用最廣泛的藥物之一，主要用于2型糖尿病治療。除了降血糖的作用，研究逐漸證實二甲雙胍在衰老、認(rèn)知障礙、癌癥和心血管疾病的治療中扮演重要角色。二甲雙胍“跨界神藥”的地位日漸鞏固，但其廣泛作用的背后機(jī)制尚不為人知。
近日，加拿大麥克馬斯特大學(xué)代謝中心的Gregory R. Steinberg課題組發(fā)現(xiàn)二甲雙胍引起的食欲降低和體重減輕與生長分化因子15（GDF15）的轉(zhuǎn)錄和分泌增加有關(guān)。研究者解釋了二甲雙胍用作減肥藥物的可能機(jī)制，并掀起揭示二甲雙胍作用于其他相關(guān)疾病的臨床實驗熱潮。這些結(jié)果12月9日發(fā)表在《Nature Metabolism》上。
二甲雙胍降血糖的機(jī)制目前已得到解析，主要通過磷酸化APK激酶和抑制乙酰輔酶A來提高胰島素敏感性，改變胃腸道微生物組并刺激胰高血糖樣肽釋放。研究表明，二甲雙胍使2型糖尿病病人和正常人體重減輕，通過抑制食欲，減少熱量攝入，而幾乎不增加能量消耗，其背后機(jī)制尚不清楚。
二甲雙胍在生理pH條件下以陽離子態(tài)存在，不能透過細(xì)胞膜。臨床口服劑量（250-300 mg/ kg）下，二甲雙胍在肝臟中富集濃度可達(dá)40-1000 M，而血漿濃度僅為10-15 M。因此，作者推測二甲雙胍可能通過增加肝細(xì)胞內(nèi)分泌因子的生成，促進(jìn)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交互，從而產(chǎn)生減輕體重的作用。
首先，研究者對二甲雙胍給藥組小鼠原代肝細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)55種分泌蛋白的基因表達(dá)較對照組改變。為了確定臨床相關(guān)性，將以上蛋白與二甲雙胍治療的2型糖尿病病人血清中的蛋白進(jìn)行比對，發(fā)現(xiàn)生長分化因子15（growth differentiating factor, GDF15）的上調(diào)最為顯著。
GDF15是轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）超家族的成員，在肝臟中高表達(dá)。最近的研究表明，重組GDF15與腦干中的GDNF受體相互作用，抑制食欲并促進(jìn)體重減輕。在服用二甲雙胍2型糖尿病患者中觀察到血清中GDF15含量與體重減輕成正相關(guān)。
二甲雙胍增加GDF15表達(dá)，并與2型糖尿病患者用藥后體重下降有關(guān)
接著，研究者在小鼠原代肝細(xì)胞中進(jìn)行體外給藥實驗。二甲雙胍使GDF15的表達(dá)增加55％，結(jié)構(gòu)相似的苯甲雙胍和丁雙胍也增加了肝細(xì)胞中GDF15的分泌。同時，作者證明二甲雙胍引起GDF15釋放與AMPK的激活無關(guān)，即與降血糖作用機(jī)制分別為兩條通路。
此前有文獻(xiàn)報道，GDF15的上游為應(yīng)激調(diào)控的CHOP和ATF4。研究者使用siRNA對ATF4進(jìn)行敲減后，二甲雙胍處理引起肝細(xì)胞GDF15釋放相對減少，說明二甲雙胍通過調(diào)控ATF4和CHOP增加肝細(xì)胞GDF15的分泌。
二甲雙胍調(diào)控應(yīng)激通路增加肝細(xì)胞GDF15的分泌
進(jìn)而，研究者發(fā)現(xiàn)在GDF15 基因敲除的小鼠中給予高脂飼料以及臨床治療劑量的二甲雙胍，與相同處理的野生型小鼠相比，GDF-KO小鼠無法產(chǎn)生GDF15的上調(diào)，也不產(chǎn)生食欲降低和體重減輕的情況，證明GDF15蛋白對于二甲雙胍減輕體重的必要性。
二甲雙胍通過GFD15 減少高脂喂養(yǎng)小鼠的食物攝入
Gregory R. Steinberg等闡明二甲雙胍通過上調(diào)肝細(xì)胞分泌的GDF15，從而抑制食欲并減輕體重，這是由ATF4應(yīng)激通路介導(dǎo)的，而非二甲雙胍降糖通路的繼發(fā)作用。研究結(jié)果提示二甲雙胍在肥胖人群中的潛在臨床應(yīng)用價值，為解析“神藥”廣泛的臨床適用性提供重要借鑒！
參考文獻(xiàn)：
Emily A. Day et al. Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss. Nature Metabolism. 09 Dec.
Hsu, J.-Y. et al. Non-homeostatic body weight regulation through a brainstem-restricted receptor for GDF15. Nature. 2017.
