近日，基因治療CDMO宣布完成2億元的B輪融資，由IDG資本和毅達(dá)資本聯(lián)合領(lǐng)投，現(xiàn)有股東華蓋資本、聚明創(chuàng)投、同創(chuàng)偉業(yè)等繼續(xù)跟投加持。
宜明細(xì)胞算是國(guó)內(nèi)最早介入細(xì)胞及基因治療CDMO賽道的企業(yè)之一，目前可面向客戶提供GMP級(jí)別的質(zhì)粒、慢病毒、腺病毒、AAV、CAR-T等病毒載體與基因藥物開(kāi)發(fā)服務(wù)，可滿足客戶從早期研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)一站式需求，協(xié)助客戶加速基因藥物的研發(fā)、臨床、上市。
9月16日，國(guó)內(nèi)細(xì)胞療法公司馴鹿醫(yī)療宣布完成1.08億美元的C輪融資，加速公司管線的全球開(kāi)發(fā)進(jìn)程，本輪融資由鼎暉百孚領(lǐng)投，現(xiàn)有股東高瓴創(chuàng)投持續(xù)加投。細(xì)胞療法一直是高瓴近年來(lái)的重點(diǎn)投資方向，今年上半年高瓴旗下完成IPO的11家生物醫(yī)藥公司中有5家來(lái)自于細(xì)胞基因治療賽道，包括科濟(jì)醫(yī)藥、CenturyTherapeutics、LyellImmunopharma、TalarisTherapeutics、InstilBio等。不僅如此，高瓴也在二級(jí)市場(chǎng)對(duì)細(xì)胞及基因治療領(lǐng)域全面下注。以細(xì)胞與基因治療CDMO細(xì)分為例，投資覆蓋了藥明康德、博騰生物、金斯瑞生物科技（蓬勃）；在治療藥物方面，除CAR-T療法外，還覆蓋了TCR-T、TIL、NK細(xì)胞等多種細(xì)胞療法。什么是細(xì)胞療法？先從最常見(jiàn)的CAR-T療法說(shuō)起。CAR-T細(xì)胞治療是一種非常有前景的癌癥治療方法，目前被廣泛應(yīng)用于血液腫瘤中。我們知道，T細(xì)胞是體內(nèi)抗癌的主力，T細(xì)胞治療一直被認(rèn)為是治愈癌癥最具前景的方向之一。而在免疫細(xì)胞自然殺傷腫瘤細(xì)胞的過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞非?！奥斆鳌?，他通過(guò)發(fā)射信號(hào)、抑制T細(xì)胞等手段逃過(guò)免疫細(xì)胞的殺傷。所以，T細(xì)胞需要適當(dāng)?shù)哪[瘤特異性（精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤），有足夠的數(shù)量，并且克服任何局部免疫抑制因素，才能有效。而CAR-T療法應(yīng)運(yùn)而生（給T細(xì)胞裝上導(dǎo)航），它從癌癥病人身上分離免疫T細(xì)胞 → 利用基因工程技術(shù)，通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒載體、轉(zhuǎn)座系統(tǒng)（如SB 轉(zhuǎn)座系統(tǒng)）或直接將mRNA轉(zhuǎn)導(dǎo)到T細(xì)胞內(nèi)，使T細(xì)胞表面表達(dá)嵌和抗原受體（CAR），即成為CAR-T細(xì)胞，擁有識(shí)別癌細(xì)胞和增殖的作用 → 體外擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞，一般一個(gè)病人需要幾十億，乃至上百億個(gè)CAR-T細(xì)胞（體型越大需要細(xì)胞越多）→ 把擴(kuò)增好的CAR-T細(xì)胞輸回病人體內(nèi)，最后監(jiān)控病人身體反應(yīng)。那么，T細(xì)胞可以改造，其他對(duì)腫瘤有殺傷能力的免疫細(xì)胞是否可以改造呢？目前，經(jīng)基因工程改造的細(xì)胞療法，主要包括嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）、T細(xì)胞受體T細(xì)胞（TCR）、嵌合抗原受體自然殺傷細(xì)胞（CAR-NK）；而未經(jīng)改造的細(xì)胞療法包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）。基于CAR-T療法優(yōu)異的機(jī)制和特點(diǎn)，使其成為免疫細(xì)胞療法的主流療法，而從國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療公司的布局來(lái)看，目前大部分進(jìn)入臨床中后期的管線仍集中在CAR-T療法。
說(shuō)了那么多，最終落地還是要回到療效上，細(xì)胞療法能夠使患者獲益嗎？兩個(gè)典型的病例，其實(shí)很能說(shuō)明問(wèn)題。
Emily Whitehead，是全球首個(gè)接受CAR-T療法的癌癥患者。2010年，5歲的Emily被診斷出患有B細(xì)胞急性淋巴性白血病，在病情反復(fù)情況危殆的背景下接受了CAR-T細(xì)胞免疫療法。令人驚喜的是，治療效果非常好。今年5月，Emily迎來(lái)了她無(wú)癌生存九年的紀(jì)念日，這也使她成為這一療法的代言人。國(guó)內(nèi)目前獲批上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品有兩款，分別是復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液。今年8月，國(guó)內(nèi)一名57歲患有彌漫大B淋巴瘤的女性患者，其遭遇復(fù)發(fā)且不適用于多種治療方式的情況下，接受了復(fù)星凱特靶向CD19自體CAR-T產(chǎn)品治療，也成為了阿基侖賽注射液國(guó)內(nèi)的第一個(gè)患者。在接受了住院治療后，檢查后發(fā)現(xiàn)體內(nèi)暫無(wú)癌細(xì)胞，癥狀獲得了完全緩解，并于8月26日出院。種種案例表明，這一療法能夠使腫瘤慢病化、甚至使腫瘤患者能夠完全被治愈，這是目前大部分靶向治療無(wú)法做到的，發(fā)展前景廣闊。二、投資痛點(diǎn)：商業(yè)化難題有待解決盡管細(xì)胞療法殺傷腫瘤細(xì)胞威力驚艷，但同樣也有著商業(yè)化受限的煩惱，這成為市場(chǎng)投資者對(duì)細(xì)胞療法望而卻步的首要擔(dān)憂點(diǎn)。
痛點(diǎn)一：面臨著和PD-1相同的局面，靶點(diǎn)同質(zhì)化，競(jìng)爭(zhēng)肉眼可見(jiàn)的激烈
截至2020年6月30日，全球CAR-T治療臨床試驗(yàn)登記項(xiàng)目數(shù)量超600項(xiàng)，其中中國(guó)以357項(xiàng)臨床試驗(yàn)位居全球首位，其中175項(xiàng)都是靶向CD19。
不敢想象，現(xiàn)在6款國(guó)產(chǎn)PD-1上市，價(jià)格就已經(jīng)如此慘烈，即便這部分CD19 CAR-T僅有十分之一的管線成功獲批，或許競(jìng)爭(zhēng)只會(huì)更慘烈。痛點(diǎn)二：血液瘤向?qū)嶓w瘤進(jìn)軍，并不容易數(shù)據(jù)顯示，自1993年開(kāi)始的所有細(xì)胞治療試驗(yàn)中，只有一半是針對(duì)實(shí)體瘤（1203項(xiàng)中有596項(xiàng)）。血液瘤和實(shí)體瘤患者的比例，卻是1：9，這意味著目前主要的CAR-T在研管線仍在開(kāi)發(fā)占比不到10％的癌癥市場(chǎng)。相比對(duì)血液腫瘤表現(xiàn)出的良好療效，細(xì)胞療法對(duì)實(shí)體瘤的治療效果的突破遲遲未能打開(kāi)局面。
最困難的一點(diǎn)是理想靶抗原的鑒定。實(shí)體瘤表面存在異質(zhì)抗原，這雖然提供了許多潛在的靶標(biāo)，但許多實(shí)體瘤相關(guān)的抗原也在健康組織上表達(dá)，從而增加了脫靶不良事件的風(fēng)險(xiǎn)；其次是腫瘤微環(huán)境的限制，低氧、低PH、高壓等都是阻止T細(xì)胞到達(dá)腫瘤細(xì)胞的物理屏障，造成了針對(duì)實(shí)體瘤的CAR-T產(chǎn)品療效不佳。痛點(diǎn)三：自體CAR-T制備周期局限性，制備成本居高不下，患者可及性受限目前全球獲批的CAR-T產(chǎn)品均為自體CAR-T，源頭T細(xì)胞主要從患者自身體內(nèi)提取，這就產(chǎn)生了幾個(gè)問(wèn)題。一是CAR-T細(xì)胞的制備一般在2周~1個(gè)月時(shí)間，如果患者自身沒(méi)有足夠的T細(xì)胞或者T細(xì)胞不符合提取標(biāo)準(zhǔn)，那么很成問(wèn)題。另外，這個(gè)等待時(shí)間，對(duì)于進(jìn)展迅速的疾病來(lái)說(shuō)，也是巨大的風(fēng)險(xiǎn)；二是由于患者單批次制備的CAR-T細(xì)胞只能供患者一人使用，相當(dāng)于是“定制”的銷售模式，這也導(dǎo)致自體CAR-T療法產(chǎn)品價(jià)格的居高不下，國(guó)內(nèi)復(fù)星凱特和藥明巨諾的產(chǎn)品均在百萬(wàn)元及以上。三是CDMO生產(chǎn)端的技術(shù)工藝的不成熟、以及缺乏供商業(yè)化產(chǎn)品的大規(guī)模產(chǎn)能，也是令細(xì)胞療法產(chǎn)品成本普遍高昂的重要原因。雖然，國(guó)內(nèi)CAR-T技術(shù)發(fā)展與歐美仍有差距，但這絲毫不妨礙我們的國(guó)度出現(xiàn)“有力量的”致力于推動(dòng)細(xì)胞療法產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展的前行者。
傳奇生物是BCMA CAR-T產(chǎn)品的領(lǐng)跑者，公司的LCARB38M已經(jīng)在今年3月完成了BLA申請(qǐng)?zhí)峤?，即將大部分處于臨床I/II期，具備一定的進(jìn)度優(yōu)勢(shì)。同時(shí)在療效&安全性數(shù)據(jù)層面，對(duì)比巨諾、藍(lán)鳥(niǎo)等已上市競(jìng)品，LCARB38M是潛在同類最佳產(chǎn)品。科濟(jì)藥業(yè)是國(guó)內(nèi)挑戰(zhàn)實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品的扛把子，手握Claudin18.2 CAR-T和GPC3 CAR-T兩條治療實(shí)體瘤的領(lǐng)先管線，尤其是前者在胃癌適應(yīng)癥展現(xiàn)出的優(yōu)異療效和未來(lái)的前景，使得公司股價(jià)表現(xiàn)擺脫了港股大多數(shù)18A一路下跌的命運(yùn)。盡管后者GPC3 CAR-T的初步數(shù)據(jù)并不理想，但公司致力于升級(jí)迭代實(shí)體瘤CAR-T開(kāi)發(fā)技術(shù)，已經(jīng)迅速構(gòu)建起了GPC3 CAR-T的升級(jí)版的管線。
行業(yè)已經(jīng)充分認(rèn)識(shí)到自體CAR-T的局限性，部分賽道玩家已提前搶先布局通貨型CAR-T療法，例如亙喜生物、邦耀生物、北恒生物、隆耀生物、克?；颉⒚猩?、森朗生物等。同時(shí)也不乏跨賽道探索細(xì)胞療法聯(lián)合其他藥物的臨床價(jià)值者，近日領(lǐng)先的小分子藥開(kāi)發(fā)商加科思戰(zhàn)略投資細(xì)胞療法公司Hebecell，布局iPSC-NK細(xì)胞療法，展現(xiàn)出了獨(dú)特的布局戰(zhàn)略，并提出“現(xiàn)貨型”iPSC-NK療法有望降至10萬(wàn)元以下。細(xì)胞治療規(guī)模要擴(kuò)大，生產(chǎn)成本必須降低，中國(guó)工廠顯然是“最有希望的選手”，用放大鏡CAR-T細(xì)胞制備價(jià)值鏈，最核心的成本端仍在于用到的科研設(shè)備、耗材和病毒載體的制備供應(yīng)。先從病毒載體放大生產(chǎn)技術(shù)迭代的角度看，目前懸浮細(xì)胞培養(yǎng)逐步成為病毒載體生產(chǎn)主流方式。國(guó)內(nèi)細(xì)胞及基因治療CDMO四大廠商藥明生基、和元生物、博騰生物和金斯瑞蓬勃似乎都掌握了這類技術(shù)，未來(lái)或許都將迎來(lái)野蠻生長(zhǎng)的時(shí)代。而制備用到的自動(dòng)化設(shè)備和耗材，普遍應(yīng)用進(jìn)口產(chǎn)品，未來(lái)國(guó)產(chǎn)替代的機(jī)會(huì)前景廣闊，以自動(dòng)化細(xì)胞分選設(shè)備為例，目前國(guó)內(nèi)華雅再生醫(yī)學(xué)、金斯瑞生物涉足，相較進(jìn)口差距不小；耗材方面，磁珠、培養(yǎng)基是核心原料，培養(yǎng)基技術(shù)壁壘比磁珠相對(duì)低，目前義翹神州、奧浦邁、建順、康晟生物等國(guó)產(chǎn)廠商逐漸展現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)力。磁珠由于壁壘極高，國(guó)產(chǎn)目前仍然缺乏有競(jìng)爭(zhēng)力的廠商。總結(jié)：當(dāng)實(shí)體瘤、成本問(wèn)題迎刃而解之時(shí)，便迎來(lái)細(xì)胞療法大顯身手的時(shí)代。顛覆性的治療藥物，首先是讓病人獲益，而后，賺錢，是水到渠成的副產(chǎn)品。屆時(shí)，腫瘤成為慢病，可能已經(jīng)實(shí)現(xiàn)。喜歡我們文章的朋友點(diǎn)個(gè)“在看”吧，不然微信推送規(guī)則改變，有可能每天都會(huì)錯(cuò)過(guò)我們哦~瞪羚投研星球：成為優(yōu)秀的投資人，有一款提升整合效率的工具非常重要。小編將各個(gè)渠道的醫(yī)療健康領(lǐng)域研究報(bào)告、券商及投資機(jī)構(gòu)重點(diǎn)公司調(diào)研紀(jì)要、第三方機(jī)構(gòu)行研報(bào)告整合起來(lái)。定期在星球內(nèi)為信賴咱們瞪羚社的朋友提供精選的珍貴材料，一來(lái)節(jié)省企業(yè)、投資人朋友們投研花費(fèi)的時(shí)間和精力，二來(lái)會(huì)就行業(yè)內(nèi)的事件和精選的研報(bào)發(fā)表一些觀點(diǎn)、提醒潛在的投資機(jī)會(huì)，需要的朋友可以支持一下哦。朋友們的轉(zhuǎn)發(fā)和在看，就對(duì)我們最大的鼓勵(lì)！ 瞪羚社 聚焦醫(yī)療健康領(lǐng)域前沿資訊及投融資干貨分享，助力醫(yī)療健康創(chuàng)業(yè)者及投資人高效匹配對(duì)接！
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