高危ACS患者胃腸道出血防治策略探討
作者：胡大一[1]
單位：北京大學人民醫(yī)院[1]
關(guān)鍵詞：急性冠脈綜合征 胃腸道出血 自1979年經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）應(yīng)用于臨床以來，心臟介入治療技術(shù)迅速推廣，成為冠脈血運重建的主要方法。經(jīng)皮冠脈介入（PCI）術(shù)后的再狹窄問題成為急性冠脈綜合征（ACS）治療的一大挑戰(zhàn)，直到藥物洗脫支架（DES）問世。而DES支架內(nèi)血栓形成所帶來的危險，又促使雙聯(lián)抗血小板治療的依從性得到重視和關(guān)注。2008年至2009年，ACS治療領(lǐng)域中雙聯(lián)抗血小板治療與質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的相互作用又引發(fā)了新的爭鳴?！ ?b>血栓危險vs.消化道損傷：兩難抉擇？ 血栓危險，ACS患者的潛在致命威脅 隨著PCI迅速發(fā)展，尤其是DES的應(yīng)用，越來越多的復雜病變患者選擇了PCI術(shù)。2005年，全球完成 240萬例PCI，中國完成了95912例。這個龐大的患者群體面臨潛在的致命威脅——支架內(nèi)血栓形成。該并發(fā)癥雖然總體發(fā)生率很低， 但一旦發(fā)生后果嚴重，因血栓事件導致的患者致死率達20％～50％。對多中心和單中心的DES登記研究進行分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生支架內(nèi)血栓事件的患者死亡率達45％；E-Cypher注冊登記研究1年隨訪時遲發(fā)性支架內(nèi)血栓的發(fā)生率僅為0.19％，但死亡率、心肌梗死發(fā)生率和靶血管血運重建（TLR）的比例分別高達42.1％、43.7％和50％。 雙聯(lián)抗血小板治療，增加ACS患者生存籌碼 過早停用氯吡格雷是支架內(nèi)血栓形成的重要危險因素。亞科沃（Iakovou）等對3396例置入DES（西羅莫司支架和紫杉醇支架）的ACS患者進行研究發(fā)現(xiàn)，過早停用抗血小板治療是支架內(nèi)血栓形成的獨立預(yù)測因子[風險比（HR）=89.78， P＜0.001]。針對過早停用氯吡格雷與DES置入后支架內(nèi)血栓形成相關(guān)性進行的PREMIER注冊研究提示，30天內(nèi)停用氯吡格雷的患者，1年時全因死亡率顯著高于持續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療者（7.5％對0.7％，P＜0.001）?！ ?007年《AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA科學委員會共識》已明確指出，過早停用氯吡格雷與支架內(nèi)血栓形成危險顯著增高相關(guān)，多變量分析已證實過早停用氯吡格雷是支架內(nèi)血栓主要的獨立預(yù)測因子。而多項國際多中心大型隨機對照研究（如CAPRIE、CURE、CLARITY和COMMIT-CCS2等）均證實了氯吡格雷+阿司匹林（ASA）雙聯(lián)抗血小板治療較阿司匹林單藥治療顯著改善ACS患者臨床轉(zhuǎn)歸，基于這些證據(jù)，ESC、ACC、AHA等國際權(quán)威指南對于PCI患者應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療的劑量和時間均給出了明確推薦（表1）?！ ?b>消化道損傷引發(fā)的治療選擇爭鳴 2008-2009年，ACCF/ACG/AHA專家共識和《美國醫(yī)學會會刊》（JAMA）回顧性分析的發(fā)表，引發(fā)了學術(shù)界對存在胃腸道出血高危因素的ACS患者進行雙聯(lián)抗血小板治療決策的質(zhì)疑。 A 2008年《ACCF/ACG/AHA專家共識》：阿司匹林（ASA）與其他非類固醇類抗炎藥（NSAID）可增加潰瘍性胃腸道合并癥的危險，推薦PPI作為ASA或其他NSAID所致消化道損傷的治療和預(yù)防措施，但不推薦以氯吡格雷代替ASA。 B 2009年JAMA上發(fā)表的氯吡格雷與PPI聯(lián)用回顧性分析：納入2003年至2006年間8205例出院的ACS患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單用氯吡格雷相比，加用PPI（主要為奧美拉唑）使ACS患者死亡或再入院的危險升高25％，接受再灌注治療的比例也增高，提示PPI可削弱ACS后應(yīng)用氯吡格雷帶來的獲益?！ 2009年氯吡格雷Medco轉(zhuǎn)歸回顧性隊列研究：觀察了16690例冠脈支架置入后接受氯吡格雷治療的患者，分析合用各類PPI對1年內(nèi)因主要不良心血管事件（MACE）入院的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與非PPI治療相比，任一PPI治療患者的MACE發(fā)生率顯著增高（25.1％對 17.9％，HR=1.51，95％CI:1.39~1.64）；472例同時服用氯吡格雷和H2受體拮抗劑的患者心血管事件率為20.3％，而9390例未服用H2受體拮抗劑者心血管事件率為17.8％，兩者無顯著差異?！ τ诮邮躊CI的ACS患者，特別是置入DES支架的ACS患者，面對不容忽視的支架內(nèi)血栓形成危險和消化道出血隱憂的兩難境地，在臨床實踐中應(yīng)如何進行決擇？
表1 各指南對氯吡格雷用于UA/NSTEMI和PCI的推薦
治療抉擇源自循證醫(yī)學+臨床權(quán)衡 高質(zhì)量循證，治療決策制訂的金標準 循證醫(yī)學追求慎重、準確、合理地使用當今最有效的臨床依據(jù)，對患者采取正確的醫(yī)療措施。在治療方面，按證據(jù)質(zhì)量和可靠程度分為五級（可靠性依次降低）。Ⅰ級：所有隨機對照試驗（RCT）的系統(tǒng)評價或薈萃分析；Ⅱ級：樣本量足夠的單個RCT；Ⅲ級：設(shè)有對照組但未用隨機方法分組的研究；Ⅳ級：無對照的病例觀察；Ⅴ級：專家意見。權(quán)威機構(gòu)的治療推薦均是根據(jù)證據(jù)水平作出的。因此，胃腸道出血高危ACS患者的血栓危險與消化道損傷的學術(shù)爭鳴最終如何裁定，需要依靠循證醫(yī)學證據(jù)?！ ÷冗粮窭自贏CS中的應(yīng)用得到眾多指南的推薦，正是基于其療效和安全性有著全球近10萬例ACS患者參與的大型RCT證據(jù)（表2），證實ACS患者應(yīng)接受雙聯(lián)抗血小板治療的證據(jù)質(zhì)量和可靠程度均為一級?！ ∧壳奥冗粮窭着cPPI聯(lián)用的研究分析多是基于回顧性隊列研究，試驗設(shè)計本身存在局限性。例如在JAMA上刊發(fā)的氯吡格雷與PPI聯(lián)用回顧性分析中，納入的患者中PCI患者比例較低（＜60％），近期（＜6個月）內(nèi)接受PCI的患者的比例更低，各組均不到8％，而這部分人群是必須接受雙聯(lián)抗血小板治療并能顯著獲益的人群，缺乏此類患者的回顧性分析數(shù)據(jù)，會對最終的結(jié)局評價有影響。研究設(shè)計主要終點包括再入院率，研究選擇的醫(yī)院是退伍軍人醫(yī)院，因為不是前瞻性設(shè)計的研究，如入選患者再入院時脫離退伍軍人醫(yī)院則未被記錄，對于最終結(jié)局的影響也會產(chǎn)生偏倚?！ 〈送?，作者也在文章中分析認為：觀察性分析的研究結(jié)果得不出因果關(guān)系，而且也無法去除影響結(jié)果的混雜因素。例如，處方PPI往往是患者發(fā)生嚴重并發(fā)癥的標志，與這部分患者的不良臨床結(jié)局相關(guān)。一部分處方以PPI的患者常表現(xiàn)為嚴重上腹痛或不典型胸痛癥狀，可能被誤認為是一次缺血事件的發(fā)生。PPI本身可能降低心肌收縮力，從而產(chǎn)生不良臨床結(jié)局。因此該研究作者Ho也指出，這一研究結(jié)果不會導致指南對于雙聯(lián)抗血小板治療ACS患者的推薦意見發(fā)生任何改變，結(jié)合其他研究結(jié)果提示，臨床醫(yī)生無需對接受雙聯(lián)抗血小板治療的ACS患者常規(guī)處方PPI以預(yù)防胃腸道并發(fā)癥，并可考慮使用其他抑酸治療。 美國FDA也已宣布，他們正在繼續(xù)開展多項試驗以證實氯吡格雷治療ACS患者時所發(fā)生的藥物間相互作用，特別是與PPI之間的相互作用。但根據(jù)現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)還無法提出明確的建議，研究者還需進一步實施大樣本前瞻性隊列研究，來明確氯吡格雷與PPI之間的相互作用。
臨床評估，治療選擇實施的基石 在高質(zhì)量證據(jù)尚未出臺之前，高危胃腸道出血ACS患者，尤其是PCI患者的治療仍需依據(jù)指南權(quán)威推薦進行，所能依賴的就是謹慎地權(quán)衡缺血與出血、風險與獲益，正如氯吡格雷Medco轉(zhuǎn)歸研究的研究者埃里克·斯塔內(nèi)克（Erick Stanek）所說：“考慮到所獲得的全部證據(jù)，應(yīng)限制PPI用于有明確適應(yīng)證的PCI后接受氯吡格雷治療的患者?！钡每怂_斯大學健康科學中心的斯蒂芬·貝利（Steven Bailey）教授也強調(diào)：“醫(yī)生需要花時間與患者溝通合用PPI的風險，并且無論如何不能停用氯吡格雷?！薄 ?b>權(quán)威機構(gòu)建議 A 2008年《ACCF/ACG/AHA專家共識》：在學術(shù)界對ACS患者血栓形成風險與消化道出血風險進行探討的過程中，在臨床實踐中，心血管專家、消化學專家和一級救護人員要做的，就是謹慎權(quán)衡存在顯著消化道風險且需要抗血小板治療患者的缺血和出血風險。 B FDA早期通報：①鑒于氯吡格雷預(yù)防血栓所致心臟事件或卒中已被證實的獲益，衛(wèi)生保健人員應(yīng)繼續(xù)處方氯吡格雷，患者應(yīng)持續(xù)應(yīng)用氯吡格雷。②對于正在接受氯吡格雷治療的患者，衛(wèi)生保健人員應(yīng)謹慎評估啟用或繼續(xù)使用PPI（包括奧美拉唑）治療的必要性。③接受氯吡格雷治療的患者，如果目前正在使用或考慮使用PPI（包括奧美拉唑），應(yīng)咨詢其衛(wèi)生保健人員?！ SCAI發(fā)表聲明：①如果合適，對有胃腸道癥狀的支架置入患者換用其他對于燒心和潰瘍有效的藥物，包括抗組胺藥物（如雷尼替丁、西米替丁）等]或其他抑酸藥。②如果某些患者由于疾病問題仍然必須服用PPI，則應(yīng)該在心內(nèi)科、消化科或全科醫(yī)生的指導下使用。③目前的研究結(jié)果之間差異很大，需要做更多的研究證實兩者的關(guān)系?！ ?b>縮寫一覽 AHA：美國心臟學會；ACC：美國心臟病學會； SCAI：美國心臟造影和介入治療學會；ESC：歐洲心臟病學會； ADA：美國糖尿病學會；ACS：美國外科醫(yī)師學會； ACCF：美國心臟病學會基金會；ACG：美國胃腸病學會
2010/4/23 11:15:58 訪問數(shù)：659
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