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免疫檢查點(diǎn)是指免疫細(xì)胞擁有的一組具有調(diào)節(jié)和控制免疫應(yīng)答持久性同時(shí)保持自我耐受的信號(hào)通路分子。免疫檢查點(diǎn)可以是刺激性或抑制性的。免疫應(yīng)答的功效由共刺激信號(hào)和共抑制信號(hào)之間的微妙平衡決定?？乖缘腗HC/肽復(fù)合物與T細(xì)胞受體相互作用誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)是T細(xì)胞活化的先決條件，但不足以單獨(dú)啟動(dòng)T細(xì)胞反應(yīng)。共刺激分子的進(jìn)一步信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于T細(xì)胞的最佳啟動(dòng)、擴(kuò)增和分化至關(guān)重要。這些分子主要分為兩大類：免疫球蛋白超家族（IgSF）和腫瘤壞死因子受體超家族（TNFRSF）。OX40是腫瘤壞死因子受體超家族成員4（TNFRSF4），是一類重要的T細(xì)胞共刺激分子，曾被人喻為繼PD-1/L1之后的又一藍(lán)海。

OX40（CD134）是一種1型跨膜糖蛋白，OX40L是OX40的配體，它們?cè)诨罨腃D4，CD8 T細(xì)胞以及其他幾種淋巴和非淋巴細(xì)胞上表達(dá)，調(diào)節(jié)T細(xì)胞，抗原呈遞細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，并調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體的信號(hào)傳導(dǎo)。

OX40可以誘導(dǎo)抗凋亡（Bcl-2、Bcl-xl和Bfl-1）和細(xì)胞周期（Survivin）蛋白的表達(dá)。OX40可抵消免疫細(xì)胞（包括CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞）的抑制，同時(shí)直接刺激效應(yīng)T細(xì)胞。

圖1. OX40的作用機(jī)制

對(duì)于抗CTLA-4治療，有證據(jù)表明通過表達(dá)Fcγ受體的巨噬細(xì)胞選擇性清除TME中的Treg細(xì)胞，這表明OX40定向抗體也可以消耗TME中的OX40+ Treg，而不會(huì)減少表達(dá)該受體的效應(yīng)T細(xì)胞。Zhang等人表明，OX40共刺激導(dǎo)致FOXP3基因表達(dá)的抑制，這對(duì)Treg分化至關(guān)重要，這是通過兩個(gè)獨(dú)立的機(jī)制：增強(qiáng)激活蛋白1轉(zhuǎn)錄因子BATF、BATF3的表達(dá)以及激活A(yù)KT-雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)（mTOR）途徑。在臨床前模型中，有證據(jù)表明，抗OX40單克隆抗體（mAb）處理后，腫瘤浸潤的Treg細(xì)胞可降低IL-10的產(chǎn)生，從而使樹突狀細(xì)胞（DC）成熟，這可能是由于下調(diào)了轉(zhuǎn)錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子1 mRNA的表達(dá)。因此，它產(chǎn)生了一種允許的免疫狀態(tài)，并導(dǎo)致髓樣細(xì)胞的積累以及先天性和適應(yīng)性免疫的發(fā)展，這是抗OX40的抗腫瘤作用的重要步驟。

考慮到使用共刺激受體作為靶向治療以增強(qiáng)針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)的生物學(xué)原理，并且基于體外結(jié)果，已經(jīng)開發(fā)了許多刺激OX40信號(hào)傳導(dǎo)的藥物：OX40特異性激動(dòng)劑抗體、OX40L-Fc融合蛋白、用OX40L mRNA轉(zhuǎn)染DC以及工程改造為在表面表達(dá)OX40L的腫瘤細(xì)胞。

表1. 靶向OX40的藥物

在幾種臨床前癌癥模型中已顯示出針對(duì)OX40的免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)和抗腫瘤活性，抗OX40和抗CTLA-4的聯(lián)合治療導(dǎo)致CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖和活性顯著增加，與抗OX40單藥治療相比，轉(zhuǎn)化為更好的結(jié)果。雖然OX40靶向治療在荷瘤小鼠身上顯示了令人印象深刻的結(jié)果，但初步的臨床數(shù)據(jù)表明，其作為單一療法在人類中的療效并不高。OX40共刺激與針對(duì)抑制性受體如抗PD-1和抗PD-L1的免疫療法結(jié)合使用是一種很有前途的策略。期待聯(lián)合療法能夠早日在臨床研究中得到驗(yàn)證，為更多患者帶來創(chuàng)新療法。

參考文獻(xiàn)：

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