研發(fā)歷程
腫瘤免疫檢查點抑制劑是目前腫瘤免疫治療（Immuno-oncology，I/O）藥物治療的最主要方面，通過抑制腫瘤細胞的免疫逃逸，調(diào)動自身免疫系統(tǒng)功能消除腫瘤。
腫瘤免疫檢查點抑制劑的研究主要集中在CTLA-4、PD1、PD-L1三個分子上。
CLTA4發(fā)現(xiàn)最早，是由法國人Pierre Goldstein在1987年無意中發(fā)現(xiàn)了T細胞上的一個分子，當時還是集中在免疫學方面的研究，并沒有想到其在腫瘤中的作用；
PD1則是在1992年由日本人Tasuku Honjo發(fā)現(xiàn)的，跟CTLA-4的發(fā)現(xiàn)一樣，當時也只認為多發(fā)現(xiàn)了一個細胞編程性死亡相關(guān)的蛋白而已，并沒有引起太多重視；
直到1997年，由華人學者陳列平發(fā)現(xiàn)PD-L1（當時還被稱為B7-H1）對免疫反應(yīng)發(fā)揮負調(diào)節(jié)的作用，而且是腫瘤組織特異的一種蛋白，這才是PD1/PD-L1免疫檢查點抑制劑能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤臨床治療的第一步，陳列平教授在這方面做出了杰出貢獻。
CTLA-4的免疫抑制作用研究卻比PD1/PD-L1早先一步，這一杰出貢獻是由紀念斯隆凱特琳癌癥中心的James Allison在小鼠試驗中證實的，CTLA-4也就成為了第一個發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點蛋白分子，而James Allison則是開啟腫瘤免疫檢查點抑制劑應(yīng)用的開創(chuàng)者。
由于CTLA-4主要分布在T細胞上，而且其配體并不具有腫瘤組織特異性，阻斷CTLA-4會激活全身免疫系統(tǒng)，副作用太強，針對CTLA-4的Ipilimumab作為第一個獲批的免疫檢查點抑制劑藥物，目前僅在2011年獲批于黑色素瘤及在2015年作為晚期黑色素瘤的輔助治療，目前還沒有更多臨床應(yīng)用進展。
在PD1/PD-L1的研究中還有一位重要人物就是哈佛的Gorden Freeman，他與Tasuku Honjo一起在2000年發(fā)現(xiàn)PD-L1就是PD-1的配體，兩者結(jié)合可以抑制T細胞的增殖和細胞因子的分泌，負調(diào)控淋巴細胞的激活，并在2001年發(fā)現(xiàn)另一個PD-1的配體PD-L2，其功能和PD-L1類似。2003年，陳列平教授首次在活體實驗證明抑制PD-L1可以治愈約60%的患有頭頸癌的小鼠，這也是第一次成功在活體中證明抑制PD-L1對腫瘤T細胞治療獲益。
基于這些前期研究的不斷推進，才有了后期臨床廣泛的應(yīng)用。在2013年腫瘤免疫治療因其對于常規(guī)療法無效的晚期腫瘤患者具有顯著療效，被 Science 評為年度十大科技突破之首。
從2014年開始截止到目前已經(jīng)批準的PD1抑制劑百時美施貴寶的Opdivo（Nivolumab）、默沙東Keytruda（Pembrolizumab），PD-L1抑制劑羅氏的Tecentriq（Atezolizumab）、默克／輝瑞共同開發(fā)的Bavencio（Avelumab）以及新進入場的阿斯利康Imfinzi（Durvalumab），總共五種單抗類藥物，在FDA累積獲批22次，覆蓋八種癌種（如果MSI作為分子標志物也算一種癌種的話）。
無論國外各大藥企的快速推進還是國內(nèi)藥企III期藥物研發(fā)，都有多種針對PD1/PD-L1的藥物競爭各適用癥的臨床試驗，相信最近幾年還會有更多藥物或適用癥獲批，可以說是已經(jīng)進入了腫瘤免疫治療的黃金時代。
獲批適用癥情況
BMS在20世紀90年代就已開始PD1的研究，在2009年收購于Medarex獲得Opdivo與Yervoy后在免疫檢查點抑制劑領(lǐng)域發(fā)力，并逐漸成為該領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊。
在2014年7月，BMS公司的PD1單克隆抗體藥物Opdivo在日本獲批上市，成為全球第一個抗PD-1的上市藥物，該藥物在美國到12月獲批上市。而競爭對手默沙東公司的Keytruda在9月成為美國第一個獲批的抗PD-1藥物，激烈的競爭一開始就已經(jīng)展開。
Opdivo從開始一直處于領(lǐng)跑的位置：
目前已經(jīng)拿下8個適應(yīng)癥的批文；
同時BMS公司是同時擁有兩個免疫檢查點抑制劑藥物的公司，對Opdivo與Yervoy聯(lián)用已被批準用于晚期黑色素瘤患者；
除此之外，還憑借專利優(yōu)勢坐享對Keytruda專利稅，在2016年僅憑銷售額就達到37.74億美元。
Keytruda近期也有不俗表現(xiàn)：
2017年5月這一個月內(nèi)連續(xù)拿下三個適應(yīng)癥，成為目前獲得適應(yīng)癥批文最多的腫瘤免疫治療藥物；
并且有針對三種適應(yīng)癥獲批用于一線治療，是目前免疫治療中進入一線最多的藥物，尤其在NSCLC的一線治療獲得壓倒性勝利；
憑借生物標志物的篩查，如PD-L1及MSI作為患者分類的明確依據(jù)，使獲益患者更易被區(qū)分從而獲得更快的獲批速度。
雖然Keytruda在2016年銷售額只有14.02億美元，但中途發(fā)力不可小覷，與Opdivo的競爭也會日漸激烈。
在PD-L1單抗方面，羅氏的Tecentriq是第一個獲批用于抑制PD-L1的單抗，于2016年5月批準用于鉑類藥物不敏感或治療失敗的尿路上皮癌患者，并且也已經(jīng)進入NSCLC的二線治療。
2017年3月默克／輝瑞共同開發(fā)的Bavencio首先獲批用于Merkel細胞癌，是免疫治療藥物第一次批準用于該癌種，該藥物也獲批用于尿路上皮癌的二線治療。
阿斯利康的Imfinzi是PD-L1藥物中最新獲得FDA批準進入的藥物，也是獲批適用于尿路上皮癌的二線治療。
目前大多數(shù)免疫檢查點抑制劑都獲批用于相應(yīng)適用癥（共17次）的二線治療，有5次獲批進入一線治療中，其中有兩種是通過聯(lián)合用藥的方式，
一種為免疫-免疫藥物的聯(lián)合，即Opdivo與Yervoy聯(lián)合用于晚期黑色素瘤患者；
一種為免疫-化療藥物的聯(lián)合，即Keytruda與培美曲塞 卡鉑聯(lián)合用于NSCLC的一線治療。
另有一種是通過標志物的篩選，即PD-L1≥50%表達水平的NSCLC患者，可以從Keytruda的一線治療中獲益。其余兩種分別是Opdivo用于晚期黑色素瘤的一線治療及Bavencio獲批用于Merkel細胞癌的治療。
從進入一線治療的免疫治療我們可以看出，通過更有效的聯(lián)合用藥以及生物標注物的篩選獲益人群會是免疫治療的臨床推進方向，在今年的ASCO會議中我們也看到很多免疫-免疫、免疫-靶向、免疫-化療、免疫-放療以及免疫-手術(shù)的報道，這都在推進免疫治療的應(yīng)用，豐富臨床治療方案的選擇。
在獲批的適用癥中，NSCLC是占比最多的，總共有6次，其中三次由Keytruda占據(jù)，且有兩次獲批一線治療。
尿路上皮癌是目前全部五種PD1/PD-L1藥物都獲批的適用癥，可能該癌種腫瘤突變負荷較高有關(guān)。
Opdivo和Tecentriq首次獲批的適應(yīng)癥都是晚期黑色素瘤，并且都各有兩次獲批，黑色素瘤也是非常適合用免疫治療的癌種。
頭頸癌和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤也分別由Opdivo和Tecentriq各獲批一次，Tecentriq是首個獲批用于頭頸癌的免疫檢查點抑制劑，Opdivo則是免疫檢查點抑制劑類藥物中首先獲批用于血液腫瘤的。腎細胞癌和Merkel細胞癌分別獲批一次。
MSI作為首個不區(qū)分癌種的獲批標志物具有劃時代的意義，Keytruda在該適用癥獲批主要會使有高頻MSI-H的結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、膽道癌等癌癥患者獲益。
生物標志物
免疫檢查點抑制劑治療通過近三十年的研究及臨床應(yīng)用，已有越來越多的患者從中獲益，然也并不是對任一患者都有療效，篩選出可預(yù)測治療效果和不良事件的生物標志物是一項至關(guān)重大挑戰(zhàn)。
目前已有兩項PD-L1免疫組化的伴隨診斷獲得FDA批準，5月份獲批的MSI-H/dMMR是癌癥治療史上的突破性事件，也愈加凸顯生物標志物在免疫治療中的應(yīng)用。
腫瘤與免疫系統(tǒng)的微環(huán)境構(gòu)成情況是免疫治療的關(guān)鍵，尋找到腫瘤細胞以及免疫細胞中的特異性標志物才能更好地預(yù)測免疫治療的效果。
PD-L1
PD-L1是腫瘤細胞實現(xiàn)免疫逃逸的主要因素，通過抑制其作用實現(xiàn)調(diào)動免疫系統(tǒng)殺死癌細胞是免疫治療的核心。在患者腫瘤組織檢測到PD-L1高表達可以說明該腫瘤較多依賴免疫逃逸機制，通過阻斷PD-L1通路可以去除逃逸效果，激發(fā)免疫系統(tǒng)識別并殺死癌細胞。
MSI
由于DNA錯配修復(fù)基因（主要包括MLH1，MSH2，PMS2，MSH6等）的功能缺失會造成微衛(wèi)星位點不穩(wěn)定性增加，也就是MSI-H。微衛(wèi)星位點可能位于編碼區(qū)或是調(diào)控區(qū)，這會導致錯誤的氨基酸序列的產(chǎn)生，最終導致腫瘤新抗原的呈遞，從而更多的被體內(nèi)免疫細胞識別。
TMB
腫瘤突變負荷TMB與MSI提示的原理基本一致，也是因為高TMB的腫瘤有更多的腫瘤新抗原，會吸引一堆免疫T細胞到腫瘤中。TMB的情況與腫瘤中基因突變情況有很大的關(guān)系，POLE、POLD1、BRCA1/2、MMRs等DNA修復(fù)基因突變的胚系或體細胞突變往往會有很高的TMB；而在常見驅(qū)動突變?nèi)鏓GFR、ALK基因突變占優(yōu)勢的腫瘤中TMB往往較低，這類患者更多需要接受靶向治療，從免疫治療中可能獲益較低。
與TMB一個比較相似的概念是TNB，也就是腫瘤新抗原負荷（Tumor Neoantigen Burden）是從蛋白層面跟直接的檢測腫瘤表面抗原的呈遞情況。
TILs
以上三種標志物都是從腫瘤細胞中預(yù)測可能獲益可能，而從免疫細胞浸潤情況也是很重的一個方面，通過檢測浸潤到腫瘤里的CD8 、CD4 的T細胞密度TILs，也可以提示免疫系統(tǒng)接觸抑制后的活躍情況。
然而這些因素在其生物功能上是相互聯(lián)系的，并且在個體腫瘤標本中經(jīng)常是并不是同時出現(xiàn)，在免疫藥物獲批比較多的NSCLC和黑色素瘤中，根據(jù)TCGA數(shù)據(jù)庫顯示這兩個癌種有很高的TMB，然而MSI水平低于各癌種的平均水平；子宮內(nèi)膜癌、胃癌及結(jié)直腸癌則同時具有很高水平的MSI和較高的TMB。
通過進一步明確這些生物標志物之間的關(guān)聯(lián)及區(qū)別，可以幫助我們更好地認識癌癥免疫治療，而目前對多種生物標記物的綜合考量可能比單獨的標記物能提供更好的療效預(yù)測價值。
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