今天是2018年6月14日
農(nóng)歷五月初一
醫(yī)麥客：TCR-T治療實(shí)體瘤存在無(wú)限可能
2018年6月14日/醫(yī)麥客 eMedClub/--自2016年7月開始，每年都有一款用于預(yù)防宮頸癌的HPV(人乳頭瘤病毒)疫苗在中國(guó)內(nèi)陸上市，眼花繚亂的節(jié)奏，讓人無(wú)所適從。2018年4月28日，CFDA有條件批準(zhǔn)九價(jià)HPV疫苗上市。而從制藥商默沙東提出申請(qǐng)到批準(zhǔn)，九價(jià)HPV疫苗的審批過(guò)程僅用時(shí)8天，相比于其“前輩”二價(jià)、四價(jià)HPV疫苗上市前經(jīng)歷的“10年審批路”，堪稱火箭式提速。到5月30日，第一針九價(jià)疫苗已經(jīng)在海南博鰲和睦家國(guó)際醫(yī)療中心完成接種。
圖片來(lái)源 新浪微博
火到前段時(shí)間出了個(gè)岔子：香港九價(jià)疫苗全面斷貨，導(dǎo)致很多人付了錢還白跑一趟。而此舉被理解為，是為了保障國(guó)內(nèi)的供給。
眾所周知，宮頸癌是較為常見的婦科惡性腫瘤之一，也是目前病因明確的惡性腫瘤之一。研究證實(shí)，90%以上的宮頸癌均與HPV相關(guān)，而HPV病毒包括了100多種亞型，其中30多種HPV亞型與宮頸感染和病變有關(guān)。其中16型和18型是最常見的導(dǎo)致宮頸癌(還包括多種頭頸癌和肛門生殖器腫瘤)的病毒類型，高達(dá)70%以上的宮頸癌是由于感染這兩種病毒所導(dǎo)致，也是目前HPV疫苗主要針對(duì)的病毒類型。
圖片來(lái)源 FDA
當(dāng)然，疫苗只能說(shuō)是首選的一級(jí)預(yù)防措施，并無(wú)治療作用。而目前針對(duì)HPV相關(guān)腫瘤的治療方法緩解率卻低的可憐，存在高度未被滿足的醫(yī)療需求。昨日，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)剛剛批準(zhǔn)pembrolizumab(Keytruda，俗稱“K藥”)用于化療期間或之后疾病進(jìn)展復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。值得一提的是，這是首款治療宮頸癌的免疫療法。但臨床數(shù)據(jù)顯示，完全緩解率(CR)僅為2.6%，
https://v.qq.com/x/page/p0524o7hmnu.html
視頻來(lái)源 Kite Pharma
TCR-T細(xì)胞療法
近日，Gilead Sciences旗下的Kite Pharma宣布了該公司在研的TCR療法KITE-439治療HPV陽(yáng)性實(shí)體瘤的臨床1期試驗(yàn)的早期數(shù)據(jù)，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)的Christian S. Hinrichs博士是該研究的負(fù)責(zé)人。數(shù)據(jù)表明：靶向16型HPV(HPV-16)的E7蛋白的KITE-439能夠讓部分HPV-16陽(yáng)性癌癥患者獲得部分緩解。
相關(guān)研究表明，HPV導(dǎo)致的上皮癌(宮頸癌、頭頸癌、肛門癌和生殖器癌)的腫瘤細(xì)胞內(nèi)會(huì)表達(dá)一種被稱為E7的蛋白，而對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效或者治療后復(fù)發(fā)的癌癥患者，目前基本上是不可能治愈的。
令人高興的是，近幾年，癌癥上的眾多不可能都在被基于細(xì)胞的免疫療法所顛覆！其中， CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在惡性血液腫瘤領(lǐng)域打下一片天地。作為該領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)，Kite的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品也已獲批上市?；谄涞臒o(wú)限潛力，行業(yè)人士對(duì)CAR-T療法寄予了厚望，期待著它能夠挑戰(zhàn)存在更大未滿足的醫(yī)療需求的實(shí)體瘤，但很多研究進(jìn)展的并不順利。
相比較于CARs，TCRs能夠靶向更多種抗原(圖片來(lái)源 nature）
相比較于CAR-T細(xì)胞療法，TCR-T同樣是對(duì)患者自身的T淋巴細(xì)胞進(jìn)行體外改造，然后將其回輸?shù)交颊唧w內(nèi)殺傷腫瘤的細(xì)胞療法，但這兩種療法識(shí)別抗原的機(jī)制截然不同。其中CAR-T是利用能夠與特定抗原結(jié)合的抗體片段來(lái)識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原。而TCR-T是利用α和β肽鏈構(gòu)成的異元二聚體來(lái)識(shí)別由主要組織相容性復(fù)合體(MHC)呈現(xiàn)在細(xì)胞表面的多肽片段。值得注意的是，MHC分子能夠呈現(xiàn)從細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)蛋白中獲得的肽鏈，也就是說(shuō)TCR-T，能夠靶向細(xì)胞內(nèi)外的多種抗原。
Phil Greenberg博士(圖片來(lái)源 seattlebusinessmag.com)
對(duì)此，F(xiàn)red Hutchinson癌癥研究中心的Phil Greenberg博士評(píng)價(jià)說(shuō)：“治療實(shí)體瘤方面，TCR可能比CAR更具優(yōu)勢(shì)，TCR-T療法通往成功的道路要比CAR-T療法更短一些?！绷硗?，通常情況下，TCR-T細(xì)胞侵入腫瘤內(nèi)部的能力要強(qiáng)于CAR-T細(xì)胞。
在這項(xiàng)1期臨床的早期階段，共有8位轉(zhuǎn)移性HPV-16陽(yáng)性腫瘤患者接受了KITE-439治療(表達(dá)E7 TCR的T細(xì)胞療法)。值得注意的是，這些患者在接受TCR治療之前已經(jīng)接受過(guò)3到7次的其他治療方案。在最初接受TCR細(xì)胞療法的6位患者中，回輸?shù)腡細(xì)胞中，90-99%的細(xì)胞表面表達(dá)E7 TCR，而且在患者接受治療6周后，仍然可以在外周血液中檢測(cè)到這種T細(xì)胞。
在7名可評(píng)估的患者中，3名患者(分別為外陰癌、口咽癌和肛門癌患者)獲得部分緩解(PR)，其中2名患者曾接受過(guò)PD-1抗體的治療。處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)(SD)。截止到數(shù)據(jù)發(fā)布，患者持續(xù)緩解最長(zhǎng)達(dá)到了9個(gè)月的時(shí)間。
安全性方面，沒(méi)有觀察到劑量限制性毒性。最常見的3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件包括貧血、淋巴細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥，其中每一種都發(fā)生在所有七個(gè)可評(píng)估的患者中。
Alessandro Riva博士(圖片來(lái)源 notiziariochimicofarmaceutico.it)
這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果，支持TCR-T治療HPV相關(guān)癌癥有效性的進(jìn)一步評(píng)估。Gilead腫瘤治療兼細(xì)胞治療執(zhí)行副總裁Alessandro Riva博士說(shuō)：“這證實(shí)了E7蛋白是TCR治療的病毒靶點(diǎn)，我們計(jì)劃在年底之前遞交使用KITE-439治療HPV-16 E7實(shí)體瘤的IND(研究性新藥申請(qǐng))，同時(shí)繼續(xù)與NCI深入合作，以開發(fā)更多的TCR-T細(xì)胞療法，覆蓋更多的癌癥類型?！?/strong>
KITE-718(NCT03139370)
除此之外，公司在研的另一款TCR-T候選產(chǎn)品KITE-718也處在I期開發(fā)中，其靶向的MAGE A3/A6抗原在膀胱癌、食管癌、宮頸癌、頭頸癌、肺癌以及卵巢癌等多種癌癥中普遍存在。理論上來(lái)說(shuō)，這款療法有望實(shí)現(xiàn)對(duì)多種實(shí)體瘤進(jìn)行治療。
在I期臨床研究中，17名轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者在化療后，接受了靶向MAGE A3/A6的TCR-T細(xì)胞治療。結(jié)果顯示：4名患者出現(xiàn)了不同程度的緩解，其中1名轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者獲得了CR，并持續(xù)29個(gè)月。另外3名患者觀察到腫瘤縮小，且在治療一個(gè)月后，患者體內(nèi)TCR-T細(xì)胞水平均顯著上升。3名患者中的一名尿路上皮癌患者在治療后的第19個(gè)月，還處于PR狀態(tài)。
綜上所述，雖然CAR-T捷足先登，已有產(chǎn)品獲FDA批準(zhǔn)用于治療惡性血液腫瘤。但對(duì)于實(shí)體瘤，TCR-T可能更有優(yōu)勢(shì)。從腫瘤抗原的特異性來(lái)說(shuō)，除了針對(duì)突變產(chǎn)生的靶點(diǎn)外， CAR-T很難找到只在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)而不在正常組織表達(dá)的安全的靶點(diǎn)，另外，CAR-T只能識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，對(duì)于細(xì)胞內(nèi)的腫瘤相關(guān)抗原卻無(wú)能為力。而TCR-T，只要能被HLA呈遞的抗原都可以被識(shí)別，包括細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的抗原，尤其是對(duì)腫瘤細(xì)胞突變產(chǎn)生的新抗原。
因此，在治療實(shí)體瘤方面，TCR-T細(xì)胞療法存在著無(wú)限可能，值得我們期待！
參考出處：
https://www.businesswire.com/news/home/20180604005335/en/Kite-Announces-Initial-Results-Phase-1-Study
http://www.gilead.com/
醫(yī)麥客以“促進(jìn)中國(guó)創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)化”為宗旨，將于9月8日在浙江·杭州舉行【2018第一屆生物創(chuàng)新藥臨床前研究與臨床申報(bào)杭州峰會(huì)】，竭誠(chéng)歡迎本領(lǐng)域的專家、從業(yè)者和服務(wù)商前來(lái)學(xué)習(xí)交流。
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