1918年，美國新奧爾良新建了一座火車站，他們邀請南方最著名的盲人鐘表匠加托先生為火車站鑄造了一個大鐘。而當大鐘揭幕時，人們驚奇地發(fā)現(xiàn)，這座鐘是逆時針走的！
加托先生請求人們原諒，他希望這個逆時間行走的大鐘能讓時光倒流，讓他在第一次世界大戰(zhàn)中犧牲的兒子，以及千千萬在戰(zhàn)爭中去世的年輕人重返家園。
時光當然無法倒流。但是這座倒走的時鐘卻創(chuàng)造了另外一個奇跡。
1919年，在一戰(zhàn)宣布結束的同一天，一個名叫本杰明·巴頓的孩子出生了，他全身長滿皺紋，患有嚴重的關節(jié)炎，看起來就像一個80歲的老頭兒。
本杰明·巴頓在養(yǎng)母奎妮的撫養(yǎng)下長大，他變得越來越年輕，直到最后變成皮膚滑嫩的嬰兒在自己一生的戀人黛西的懷里離開世界。
這當然只是一個虛構故事，來自菲茨杰拉德同名小說《本杰明·巴頓奇事》改編的電影。人造的時鐘不會讓一個人返老還童，但我們卻能夠感受生命受時間調(diào)控的神秘力量。
從候鳥的遷徙到烏龜?shù)亩?，從女性的月?jīng)周期到含羞草的晝開夜合，世間所有生命內(nèi)部都有一個神奇的時鐘，它就是生物鐘！
那么，關于生物鐘的科學研究又是從什么時候開始的呢？
說來，你可能不信。這最早是由一個天文學家開展的。
1729年夏天的某個黃昏，一個叫德梅朗（de Mairan）的法國天文學家，失神地望著窗外的天空。忽然，他一低頭，看到了窗臺上的那株含羞草。此時，它已嬌羞地合上葉子睡去了，而在白天，它的葉片曾那么張揚地展開著。
好奇心驅(qū)使著德梅朗發(fā)出了這樣的疑問：含羞草葉片的開合跟陽光有關嗎？
接下來，他做了一個非常簡單又非常著名的實驗：他把含羞草放在持續(xù)黑暗的環(huán)境中。結果發(fā)現(xiàn)，即使沒有陽光，含羞草的葉片還是會在白天張開、晚上閉合。
含羞草實驗示意圖
德梅朗把這個發(fā)現(xiàn)寫成了只有350個單詞的論文[1]，他大概也想不到，他一個天文學家居然開啟了生物鐘的科學研究！
然而，生物鐘究竟是什么？這一切都得從一門學科說起。
如果你有過國際飛行經(jīng)歷，那么，時差綜合征給你帶來的感覺一定不會很好受。
這是因為，你迅速地從太陽升起的地方飛到了太陽落下的地方（或者相反），短時間內(nèi)，你身體內(nèi)的時鐘還來不及跟外界時間同步，所以，晝夜節(jié)律被打亂了，你就會感到很疲憊、心情很暴躁，需要好幾天才能適應當?shù)氐臅円棺兓?/p>
時差綜合征大概是我們關于生物鐘最直觀的感受。
所謂的生物鐘，指的就是生物內(nèi)部的時鐘。以我們?nèi)梭w為例，生物鐘包括了中央生物鐘和外周生物鐘[2]。前者位于我們下丘腦的視交叉上核，而后者則存在于各種外周組織中，比如肝臟、心臟、肌肉等等。中央生物鐘可以通過激素、神經(jīng)信號等，調(diào)節(jié)外周生物鐘，保持整體節(jié)奏一致。
視交叉上核大概有2萬個神經(jīng)元組成，一部分神經(jīng)元即使在沒有光的環(huán)境里也能確保24小時節(jié)律活性，這奠定了生物鐘內(nèi)源性的基礎。
而另一部分神經(jīng)元能夠接收到視細胞傳來的光信號，從而調(diào)節(jié)中央生物鐘與外界時間進行同步，也就是說生物鐘可以受到光線的調(diào)節(jié)。所以，如果你想盡快倒時差，不妨多出去曬曬太陽。
人體生物鐘示意圖
所謂的生物鐘學，或者說時間生物學（chronobiology），就是一門研究生物體內(nèi)與時間有關的周期性現(xiàn)象的學科。這門學科源自于20世紀二三十年代，有幾個著名的科學家可以被稱作時間生物學的奠基人。
一個是德國醫(yī)生兼生物學家，尤金·阿紹夫（Jürgen Aschoff）[3]。他和同事們專門建造了一個“與世隔絕”的地下室，沒有外部光線和聲音，也沒有鐘表。這個地下室可以讓受試者正常生活，只是失去了外部時間。即便如此，人體的體溫節(jié)律還是保持在24小時左右。
所以，阿紹夫認為人類具有內(nèi)源性的晝夜節(jié)律振蕩器。這一發(fā)現(xiàn)成為了我們理解時差、衰老、睡眠障礙等許多醫(yī)學問題的基礎。
尤金·阿紹夫研究人體生物鐘所使用的“地下室”
另一個是德國的生物學家，歐文·邦寧（Erwin Bünning）[4]。他發(fā)現(xiàn)植物葉片的運動節(jié)律是內(nèi)在的，即使親本植物暴露于非晝夜光照周期，它的晝夜節(jié)律依然可以傳遞給下一代。這意味著植物的晝夜節(jié)律是可以遺傳的。
還有一個美國生物學家，科林·皮登覺（Colin Pittendrigh）[4]。他曾研究果蠅的羽化現(xiàn)象，并且提出生物鐘可以被周期性的環(huán)境信號牽引，這些環(huán)境信號又被稱作是授時因子，比如光照、溫度。簡單理解就是，光照、溫度等外界環(huán)境可以調(diào)節(jié)內(nèi)部的生物鐘，讓它與環(huán)境保持同步。
生物鐘之父——Colin Pittendrigh
時間生物學的奠基人給出的這一系列的結論，都在告訴我們：生物鐘是內(nèi)源性的，是不依賴環(huán)境的。
然而，生物鐘的內(nèi)在基礎又是什么？
歷史總是讓人意想不到！
最先給出答案的，不是科班出身的生物學家或者醫(yī)學家，而是一個物理專業(yè)出身的猶太裔美國科學家。
這個物理學家名叫西摩·本哲（Seymour Benzer）。受薛定諤所寫的《生命是什么》這本洪荒巨著的影響，本哲干了幾年物理學助教之后，轉而到加州理工學院讀博士后，搞起了噬菌體遺傳學研究。
之后，本哲把自己的研究方向轉到了行為遺傳學，他認為具體的行為可能受到單一基因作用的影響，并且有可能通過分離攜帶基因突變的生物進行證明。
然而，他的這個想法卻遭到了一些行為遺傳學家的嘲笑，覺得這個想法真的是太stupid了。因為，當時的主流觀點認為，行為是非常復雜的現(xiàn)象，不能歸因于單一基因。
Benzer和他的果蠅玩偶
于是，在種種質(zhì)疑和嘲笑下，本哲和他的學生羅納德·科諾普卡（Ronald Konopka）開始了偉大的研究。
1971年，他們采用化學誘變方法，分離出了3種不同的突變體果蠅，它們的羽化周期（正常周期是24小時）發(fā)生了改變。其中一個突變體變得沒有節(jié)律、另一個突變體只有19小時，還有一個是28小時。經(jīng)過一系列分析發(fā)現(xiàn)，這三個突變都發(fā)生在相同的基因上[5]。后來，這個基因被命名為period，這個單詞代表著“周期”的意思。
至此，本哲把時間生物學帶到了遺傳學時代！
而這也給三位諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主的重大發(fā)現(xiàn)指明了方向。
在本哲發(fā)現(xiàn)果蠅的生物鐘基因之后，科學家們還在霉菌[6]、綠藻[7]中發(fā)現(xiàn)了影響生物鐘的基因突變。由于當時基因克隆技術還不夠發(fā)達，關于生物鐘基因具體是怎樣的還是個未知。
此時，在2017年獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的三位科學家終于出場了！
其中一位是本哲的博士后，杰弗里·霍爾（Jeffrey Hall）?；魻柡髞沓蔀椴继m迪斯大學的教授。在那里，他遇上了另一位諾獎得主，邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）。兩個人在布蘭迪斯大學的合作，開啟了生物鐘基因和分子機制的研究。
Michael Rosbash（左）和Jeffrey Hall（右）
1984年，霍爾和羅斯巴什在《細胞》雜志上發(fā)表了論文，成功克隆出來了果蠅的period基因[8]。
而就在此時，另一位諾獎得主，洛克菲勒大學的邁克爾·楊（Michael Young）也出場了！
同一年，楊在《美國科學院院報》雜志上刊登了論文，論文的內(nèi)容也是果蠅period基因的克隆[9]。
Michael Young
三位諾貝爾獎得主的工作意味著人類分離得到了第一個生物鐘基因，并且描繪了這個基因的分子特征。然而，生物鐘的具體分子機制還是個未知之謎。
接下來的好多年里，霍爾和羅斯巴什教授團隊和邁克爾·楊教授團隊，展開了激烈的學術競賽，他們都為生物鐘分子機制研究做出了卓越的貢獻。
霍爾和羅斯巴什教授發(fā)現(xiàn)，由period基因編碼的蛋白質(zhì)PER會在夜間積累并在白天降解，PER蛋白的水平在24小時周期內(nèi)與果蠅的晝夜節(jié)律保持著同步的振蕩[10]。
那么，PER蛋白又是如何產(chǎn)生并維持這種晝夜節(jié)律的振蕩呢？
羅斯巴什教授的一名研究生提出了這樣一個模型假說，認為晝夜節(jié)律的產(chǎn)生是由于PER蛋白的負反饋調(diào)節(jié)造成的，也就是說一旦PER蛋白量多了，就會關閉period基因，從而阻止自身的合成；而當PER蛋白量少了，period基因就會重新開啟，合成PER蛋白[11]。這樣，PER蛋白就能以連續(xù)的循環(huán)節(jié)律調(diào)節(jié)其自身水平。
這個模型假說雖然聽起來很不錯，而且霍爾和羅斯巴什教授也已經(jīng)證明了PER蛋白在夜間存在于細胞核中，在白天聚集在細胞質(zhì)中[12]。但是，PER蛋白是如何在細胞質(zhì)和細胞核間穿梭的呢？
這個問題的解決又多虧了邁克爾·楊教授。
1995年，邁克爾·楊發(fā)現(xiàn)了果蠅的生物鐘基因timeless，它編碼的TIM蛋白也是晝夜節(jié)律所必須的[13]。之后的研究表明，當TIM蛋白與PER蛋白結合時，兩種蛋白就會進入到細胞核，關閉period基因，從而阻止PER蛋白的表達[14]。
緊接著，在1998年，邁克爾·楊又發(fā)現(xiàn)了另一個生物鐘基因doubletime，它編碼的DBT蛋白，能夠降解PER蛋白，延緩PER蛋白在細胞質(zhì)中的積累，以更好地適應24小時的晝夜節(jié)律[15]。
生物鐘轉錄-翻譯負反饋環(huán)路示意圖
如此一來，三位諾貝爾獎得主的發(fā)現(xiàn)，就建立起了生物鐘的關鍵分子機制，也就是所謂的轉錄-翻譯負反饋環(huán)路（transcription-translation feedback loop，TTFL）。
后來，科學家們又在包括人類在內(nèi)的其他生物體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)了許許多多與生物鐘有關的基因。即便某些基因的名字跟果蠅的生物鐘基因不同，但TTFL仍然是不同物種的生物鐘主要依賴的機制。這也就是為何三位科學家能獲得諾獎的原因。
說了這么半天，生物鐘跟我們的生活有什么關系，對人體的健康有什么影響，在醫(yī)學上有什么應用呢？
相信很多人都喜歡在夏天的夜晚去街上擼個串兒、喝點兒酒，這樣的生活雖說是很愜意，但對健康卻很不好。
哈佛醫(yī)學院對110名18-22歲年輕人進行了為期30天的研究，記錄了他們的食物攝入量、身體成分、晝夜節(jié)律行為。
結果發(fā)現(xiàn)，當身體的褪黑素分泌增多（意味著體內(nèi)的生物鐘進入夜間模式）時，體脂高的受試者比體脂低的受試者攝入的食物更多[16]。這意味著，當你的生物鐘向你發(fā)出夜間信號時，你還管不住嘴的話，那么就更容易發(fā)胖。
吃，還是不吃？
另外，美國德州大學的研究發(fā)現(xiàn)，在不正常的時間段，比如深夜吃東西，會破壞皮膚的生物鐘，讓皮膚中修復紫外線損傷的一種叫做XPA的酶，在白天的表達量降低，這就會導致皮膚更容易受到紫外線的損傷，時間久了，皮膚會更容易老化甚至是發(fā)展成癌癥[17]。
所以，為了少長肉、少曬傷，還是離“深夜食堂”遠一些吧。
熬夜或者倒夜班的危害有多大呢？最明顯的是第二天身體疲憊、精神不濟、心情低落，但這不是危害的全部！
研究發(fā)現(xiàn)，比起白天工作，夜間工作的能量消耗降低，所以在攝入相同熱量的情況下，夜間工作的人更容易長胖[18]！更糟糕的是，上夜班的護士患乳腺癌的風險比普通人高60%[19]！
2017年發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn)，相比于夜間睡覺的人，夜間工作的人DNA損傷的修復程度非常低，只有前者的20%左右。這意味著，長此以往，夜間工作的人，體內(nèi)的DNA損傷會越積越多，那么，患癌癥等疾病的風險也將大大提升[20]。
至于原因，研究人員給出的解釋是，夜間工作的人，體內(nèi)的褪黑素產(chǎn)生的很少。褪黑素又叫“黑暗荷爾蒙”，是我們生物鐘的重要調(diào)節(jié)物質(zhì)，一般是在晚上大量產(chǎn)生而在白天卻產(chǎn)生的很少。它既能促進睡眠，也能上調(diào)DNA損傷修復的關鍵酶，還能清除導致DNA突變的活性氧[21]。
所以，上夜班的人體內(nèi)缺乏褪黑素，DNA損傷修復的能力就降低了，一旦DNA損傷積累過多，癌癥風險就升高了。
那么，為了健康你還會熬夜嗎？
做個心臟手術也要講究天時地利嗎？確實是這樣。
在法國里爾大學開展的一項研究中[22]，有 596名需要進行主動脈瓣置換術的心臟病患者被分成了兩組，一組是在上午進行手術、另外一組是在下午進行手術。這些患者全部由4名高級外科醫(yī)生隨機選取進行手術的，每個醫(yī)生每天進行兩臺手術，一臺在上午、一臺在下午。
之后，研究人員又對這些完成手術的患者進行了500天的跟蹤調(diào)查。結果發(fā)現(xiàn)，與上午手術的患者相比，下午手術的患者，出現(xiàn)急性心衰、心肌梗死等一系列心血管不良事件的風險降低了50%。
后來，研究人員又招募了88名患者重復了以上的實驗，同時在手術過程中觀察患者的心肌損傷情況。他們發(fā)現(xiàn)在下午進行手術的患者，心肌細胞對于缺血再灌注損傷的耐受性更好，手術后心肌細胞的損傷更小。
而心肌細胞的耐受性，主要是受一種叫做Rev-Erbα的晝夜節(jié)律基因的調(diào)節(jié)，它編碼的是一種轉錄抑制蛋白。
在上午，轉錄抑制蛋白的活性較高、抑制了心肌細胞損傷耐受性相關基因的表達，所以上午進行手術，心肌細胞容易損傷。而在下午，轉錄抑制蛋白活性較低，心肌細胞耐受性相關基因表達就得以正常，因此，心肌細胞也不容易受損。
如此看來，條件允許的話，還是下午再進行心臟手術吧。
編輯神叨叨
其實，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有關于人的身體狀況隨著季節(jié)變動而變化的周期性現(xiàn)象的描述。這里沒有寫，不是覺得它不科學，而是不知道怎么把它解釋得很科學。畢竟，“非其人勿教，非其真勿授，是謂得道?！?/span>
P.S. 據(jù)說《時間簡史》的作者，霍金的最后一篇論文近期發(fā)表了，你能看懂么？
參考資料：
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