免疫治療在癌癥統(tǒng)治的世界里不斷攻城略地。
癌癥患者看到了生的希望,但遺憾的是患者很難知道自己究竟是不是免疫治療澤被的那些人。
目前的臨床統(tǒng)計顯示,PD-1抑制劑只能在20%-50%的晚期實體瘤病人中發(fā)揮作用[1]。受益的患者究竟是誰?目前找到這些患者的手段有限。
因此,找到一種可靠的生物標(biāo)志來指導(dǎo)免疫治療迫在眉睫!
近日,來自法國的Eric Deutsch博士團(tuán)隊借助人工智能之力,給我們帶來了新的希望。他們用癌癥患者的CT圖像訓(xùn)練人工智能,得到一個可以通過患者的CT影像準(zhǔn)確預(yù)測PD-1抑制劑治療效果的人工智能平臺。
這個人工智能平臺可以區(qū)分患者對免疫治療響應(yīng)的程度,那些被認(rèn)為有效的患者的中位生存期(24.3個月),比預(yù)測無效患者的中位生存期(11.5個月),提高了一倍以上(延長了1年多),效果相當(dāng)明顯!這項成果發(fā)表在最新一期的《柳葉刀-腫瘤學(xué)》上[2]。
你可能會疑惑,免疫治療不是分子層面的嗎?而CT成像可是肉眼可見的宏觀層面,這兩者是如何結(jié)合在一起的呢?
這就是人工智能的魅力所在了,讓奇點糕為你慢慢道來。
首先,我們來看看到底免疫治療會對什么樣的腫瘤起作用。
說起免疫治療,我們都知道是借助我們自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。那腫瘤里面或者附近必須得有充足的免疫細(xì)胞,對吧。
之前有報道,免疫治療的效果和腫瘤是否被免疫細(xì)胞浸潤有關(guān) [ 3, 4, 5, 6]。如果腫瘤組織中有豐富的CD8細(xì)胞(又叫細(xì)胞毒性T細(xì)胞),而且腫瘤細(xì)胞還大量表達(dá)PD-L1等檢查點標(biāo)志物,還有大量的基因突變的話,這些腫瘤往往對免疫療法有反應(yīng)[7, 8, 9]。
所以啊,現(xiàn)在有一些方法,例如分析腫瘤組織的PD-L1表達(dá)水平,或者分析腫瘤組織的突變負(fù)荷??梢栽谝欢ǔ潭壬项A(yù)測患者對免疫治療的響應(yīng)程度,但是目前的研究表明,僅靠這兩個手段還不夠啊。
而且這兩個預(yù)測方法還有個比較明顯的缺憾是,都需要做腫瘤組織活檢。
Deutsch博士想到了CT成像。
現(xiàn)在高維醫(yī)學(xué)成像已經(jīng)能在宏觀上把腫瘤看得明明白白。但是科學(xué)家的野心不止于此,他們希望能用這雙火眼金睛,直接看到腫瘤組織的細(xì)胞和分子層面上去,徹底認(rèn)清腫瘤的本質(zhì)。
也就是說,Deutsch博士團(tuán)隊直接想從患者腫瘤組織的CT影像上看出腫瘤里面的免疫細(xì)胞水平,然后預(yù)測患者對免疫治療響應(yīng)的程度。
于是Deutsch博士就有了一個大膽的設(shè)想——在人工智能的幫助下,用醫(yī)學(xué)成像去指導(dǎo)免疫治療。
說干就干,科學(xué)家們很快就將這個想法付諸行動了。
他們選取了一個叫MOSCATO的隊列[10],這個隊列的135名患者都患有晚期實體瘤,并且他們的CT圖像以及腫瘤組織的轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)都有保存。其中,這些轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)可以用來計算腫瘤中CD8細(xì)胞的數(shù)量。
別看只有135個患者的數(shù)據(jù)影像和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),這些數(shù)據(jù)里面蘊(yùn)藏的信息那真是海量,人力完全沒辦法分析。
所以,研究人員就一股腦將這些數(shù)據(jù)交給了機(jī)器學(xué)習(xí)平臺,讓機(jī)器自己去尋找規(guī)律。沒有讓研究人員失望,機(jī)器學(xué)習(xí)幫助他們找到了規(guī)律,開發(fā)出了一個可以預(yù)測腫瘤組織中免疫細(xì)胞數(shù)量的算法。
但這個算法是不是靠譜還需要進(jìn)一步驗證。
研究者們又用了一個叫TCGA隊列[11,12],包括119名患者,這些患者也都有CT圖像和轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)。用算法計算這隊列的CD8細(xì)胞數(shù)量,與對應(yīng)轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)計算的數(shù)量一致,表明算法是可靠的。
不過,這只能說明這個算法從CT圖像上讀取的免疫細(xì)胞信息,能和腫瘤組織轉(zhuǎn)錄組反應(yīng)的腫瘤細(xì)胞信息一致。
到底準(zhǔn)不準(zhǔn),還得靠實踐來檢驗。
于是,研究人員又找到了第三個隊列。這個隊列共有100名患者,這個隊列的獨特之處在于,所有患者的腫瘤組織都被準(zhǔn)確的分型了。意思就是,這些患者腫瘤組織的免疫細(xì)胞情況是已知的。
這100名患者的腫瘤組織被分成了3種類型:免疫浸潤型,免疫排斥型,和免疫荒漠型[13]。免疫浸潤型的腫瘤被免疫細(xì)胞大量滲透;免疫排斥型則會阻止T細(xì)胞浸潤;而免疫荒漠型的腫瘤幾乎沒有T細(xì)胞浸潤。
分析結(jié)果表明,通過算法給圖像評分,評分預(yù)測的免疫表型可以很好地與已知結(jié)果對應(yīng)上。這一關(guān)也過了。
既然能判斷免疫表型,那這個表型能預(yù)測免疫治療的效果嗎?算法還要經(jīng)歷最終極的考驗。
最后的檢驗隊列包括137名患者,都接受過免疫治療,治療后經(jīng)過了隨訪,隨訪的中位值是16.5個月[14, 15]。
利用久經(jīng)檢驗的人工智能平臺對隨訪記錄進(jìn)行分析研究發(fā)現(xiàn),在治療的頭三個月,評分高的患者(23%)對治療有反應(yīng),而評分低的患者(77%)沒有反應(yīng),不過差距并不顯著。但是在第六個月,這個差距變得非常明顯。
更重要的是,評分高的患者的中位生存期(24.3個月)明顯高于評分低的患者(11.5個月),中位生存期提升1年以上,效果非常明顯,終極考驗通過!
至此,我們可以說,這個利用人工智能得到的影像信號,能出色地預(yù)測免疫治療的效果!
當(dāng)然,要真正走向?qū)嶋H應(yīng)用,在這項回顧性試驗的基礎(chǔ)上,還需進(jìn)行臨床試驗。事實上,這一天也不會等很久,到目前,已經(jīng)有27個利用影像數(shù)據(jù)指導(dǎo)臨床腫瘤治療的試驗已經(jīng)登記(ClinicalTrials.gov)。
而且,這個項研究還存在一些局限性,比如腫瘤還存在更多的免疫亞型[16],影像信號還需要做到更加精細(xì)的區(qū)分,以便于對免疫療法做出更準(zhǔn)確的指導(dǎo)。
盡管如此,我們?nèi)詫θ斯ぶ悄芗映值挠跋窠M學(xué)充滿期待。相比組織活檢,CT掃描是無創(chuàng)的,對身體沒有傷害,對于那些不適合或者不愿意做組織活檢患者而言,這無疑是個更好的選擇。此外,相對于測序,影像檢查也更加廉價,也是一個不小的優(yōu)勢。
人工智能在疾病治療中的應(yīng)用越來越多,相信未來會有更多的疑難雜癥會被克服。而現(xiàn)在,癌癥免疫治療檢測的新時代要來臨了!
編輯神叨叨
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參考資料:
[1]Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017; 541: 321–30.
[2]https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30413-3/fulltext
[3] Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017; 541: 321–30.
[4] Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature 2014; 515: 563–67.
[5] Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol 2016; 27: 1492–504.
[6] Hugo W, Zaretsky JM, Sun L, et al. Genomic and transcriptomic features of response to anti-PD-1 therapy in metastatic melanoma. Cell 2016; 165: 35–44
[7] Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature 2014; 515: 563–67.
[8] Hegde PS, Karanikas V, Evers S. The where, the when, and the how of immune monitoring for cancer immunotherapies in the era of checkpoint inhibition. Clin Cancer Res 2016; 22: 1865–74.
[9] Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature 2014; 515: 568–71.
[10] Massard C, Michiels S, Ferté C, et al. High-throughput genomics and clinical outcome in hard-to-treat advanced cancers: results of the MOSCATO 01 trial. Cancer Discov 2017; 7: 586–95.
[11] Clark K, Vendt B, Smith K, et al. The Cancer Imaging Archive (TCIA): maintaining and operating a public information repository. J Digit Imaging 2013; 26: 1045–57.
[12] Weinstein JN, Collisson EA, Mills GB, et al. The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project. Nat Genet 2013; 45: 1113–20
[13] Hegde PS, Karanikas V, Evers S. The where, the when, and the how of immune monitoring for cancer immunotherapies in the era of checkpoint inhibition. Clin Cancer Res 2016; 22: 1865–74.
[14] Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al. Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res 2017; 23: 1920–28.
[15] Sun R, Champiat S, Dercle L, et al. Baseline lymphopenia should not be used as exclusion criteria in early clinical trials investigating immune checkpoint blockers (PD-1/PD-L1 inhibitors). Eur J Cancer 2017; 84: 202–11.
[16] Thorsson V, Gibbs DL, Brown SD, et al. The immune landscape of cancer. Immunity 2018; 48: 812–30
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本文作者 | 低溫藝術(shù)家 & Bio Talker
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