戳上方藍(lán)字“醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕與腎病頻道”關(guān)注我們
并點(diǎn)擊右上角“···”菜單，選擇“設(shè)為星標(biāo)”
風(fēng)濕性疾病是指一組影響骨骼、關(guān)節(jié)及周圍軟組織的自身免疫性疾病，除關(guān)節(jié)以外，臨床上還常累及心臟、肺臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等器官和組織。
目前，臨床上治療風(fēng)濕性疾病的藥物主要有非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、糖皮質(zhì)激素、傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）、防治骨質(zhì)疏松藥、降尿酸藥及護(hù)胃藥等。本文主要總結(jié)了以上治療藥物的用藥時間等，以供參考。時辰藥理學(xué)
人體的生理變化如基礎(chǔ)代謝、體溫變化、血糖含量和激素分泌等都是具有生物周期性和峰谷值的。機(jī)體的晝夜節(jié)律改變了藥物在體內(nèi)的藥動學(xué)和藥效學(xué)，致使其生物利用度、血藥濃度、代謝和排泄等也有晝夜節(jié)律性變化。
傳統(tǒng)的用藥方案是將全天的劑量等量的分成幾次服用，這種均分法是建立在機(jī)體的生理功能、病理變化以及藥物作用在一晝夜的時間內(nèi)是恒定不變的，而全新的用藥方案則是根據(jù)機(jī)體的節(jié)律性變化來確定最佳的用藥時間與劑量，一般稱之為時辰藥理學(xué)。其包括時辰藥動學(xué)（藥物的生物利用度、血藥濃度、吸收、代謝與排泄等過程中的晝夜節(jié)律性變化）和時辰藥效學(xué)［人體對藥物的效應(yīng)，包括作用（副作用）、不良反應(yīng)及其所呈現(xiàn)周期性的節(jié)律變化］。
充分利用時辰藥理學(xué)，可通過順應(yīng)人體生物節(jié)律的變化，充分調(diào)動人體積極的免疫和抗病因素，提高藥物的生物利用度和峰濃度，減少和規(guī)避藥品不良反應(yīng)和降低給藥劑量等。
時辰藥理學(xué)
與抗風(fēng)濕病藥物的臨床合理使用
? NSAIDs
主要包括非選擇性NSAIDs（如布洛芬、吲哚美辛、氟吡洛芬等）；選擇性NSAIDs（如塞來昔布、依托考昔等）。
通常，阿司匹林在早上7點(diǎn)左右服用（餐后），能使血藥濃度維持15～17個小時，而19:00服藥，則只能維持6～8個小時。其在早晨服藥的生物利用度較晚間服藥者大，體內(nèi)消除速率慢，半衰期長，血藥濃度高，故建議早晨一次性服用。
吲哚美辛在早上7點(diǎn)服用可得到較高的血藥濃度，達(dá)峰時間也較快，而19∶00服用血藥濃度低，與7點(diǎn)服藥相差40%。因此，吲哚美辛推薦早晨7點(diǎn)服用，給藥劑量低，不良反應(yīng)小。
布洛芬的時辰藥理學(xué)特征可能與制劑形式相關(guān)。HALSAS等研究發(fā)現(xiàn)口服布洛芬速釋制劑在8點(diǎn)和22點(diǎn)之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而其壓縮控釋片劑在22點(diǎn)服用，生物利用度較高，達(dá)峰時間較短。有研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的治療中，氟吡洛芬每日2次比每日4次的鎮(zhèn)痛效果好，且晚上服用氟吡洛芬對于控制部分患者晨起僵硬和疼痛更加有效。
因NSAIDs對整個消化道（食管、胃、十二指腸、小腸及結(jié)腸）黏膜均有損傷作用，易引起胃腸道不良反應(yīng)，故建議餐后給藥。
? 糖皮質(zhì)激素
短效制劑包括可的松、氫化可的松，作用時間為8-12h；中效制劑包括潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍，作用時間為12-36h；長效制劑包括地塞米松、倍他米松等，作用時間為36-54h。風(fēng)濕病患者通常選用中效糖皮質(zhì)激素制劑。
激素類藥物的作用與內(nèi)源性激素的生理節(jié)律關(guān)系密切。臨床科學(xué)研究表明，人體激素分泌分泌的峰值在早晨7-8時，將1天的劑量于上午7-8時給藥或隔日早晨1次給藥，可避免藥物對激素分泌的反射性抑制作用，對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)的抑制較輕，可減少不良反應(yīng)。臨床觀察，1日4次以相同間隔給予潑尼松龍2.5mg可使腎上腺皮質(zhì)激素內(nèi)源性分泌減少50%，而在清晨1次給予10mg則幾乎無影響。
糖皮質(zhì)激素可刺激胃酸和蛋白酶分泌，引起胃炎，誘發(fā)或加重原有的潰瘍，而餐后給藥可減少相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生。
? DMARDs
甲氨蝶呤、柳氮磺嘧啶、來氟米特、硫唑嘌呤、羥氯喹、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、他克莫司及沙利度胺等，均應(yīng)在每日固定時間服用。
甲氨蝶呤、環(huán)孢素等可餐前或餐后服用。
柳氮磺吡啶和羥氯喹應(yīng)與食物一起服用，若用藥后如果出現(xiàn)胃部不適，餐后30分鐘服用可減少胃腸道反應(yīng)。來氟米特建議睡覺前服藥。
硫唑嘌呤可餐后30分鐘服用。
嗎替麥考酚酯和他克莫司宜餐前服用。
環(huán)磷酰胺也建議餐前給藥，若有胃部不適，也可以與食物同服。
沙利度胺應(yīng)在餐后至少1小時服藥，也可在睡前服用。
表1 用藥時間表
? 抗骨質(zhì)疏松藥物
包括鈣劑、雙膦酸鹽如阿侖膦酸鈉等。
人體的血鈣水平在后半夜至清晨最低，故臨睡前服用補(bǔ)鈣藥可使鈣得到充分的吸收和利用。
阿侖膦酸鈉的作用機(jī)制可能是膦酸基團(tuán)與鈣離子的強(qiáng)結(jié)合作用使該藥物作用于骨礦化基質(zhì)的表面，進(jìn)一步抑制羥磷灰石結(jié)晶及其前體的形成，進(jìn)而影響成骨破骨平衡而達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的目的。為避免其與食物中的金屬離子產(chǎn)生相互作用而降低療效，建議晨起空腹時服用。
? 降尿酸藥物
如別嘌醇、秋水仙堿、苯溴馬隆和非布司他等。
苯溴馬隆應(yīng)于早餐后服用。其用藥時間基于以下考慮：苯溴馬隆口服后8-12小時可達(dá)到最大降尿酸作用。
若8點(diǎn)服用早餐，18點(diǎn)左右尿酸的腎排泄將會達(dá)到高峰，在此期間患者可攝入足量水分，確保足夠尿量稀釋原尿中尿酸濃度，促進(jìn)尿酸排泄。但若13點(diǎn)服用苯溴馬隆，那么尿酸排泄的高峰將會在23點(diǎn)左右出現(xiàn)，此時正值睡眠時間，絕大部分人水分?jǐn)z入減少，排尿減少，尿液濃縮，pH下降，尿酸在腎臟和泌尿系潴留，更易出現(xiàn)沉積和結(jié)晶。
另外，別嘌醇和非布司他也建議于早餐固定時間服用，前者餐后服用，后者可與或不與食物同服。秋水仙堿也可與或不與食物同服。
? 護(hù)胃藥
如質(zhì)子泵抑制劑、H2受體阻滯劑、胃黏膜保護(hù)劑等。胃酸分泌量有一定的時間規(guī)律，人體胃酸分泌從中午開始緩慢上升，至20點(diǎn)左右急劇升高，22點(diǎn)達(dá)到高峰。
質(zhì)子泵抑制劑可抑制胃酸分泌，服藥后2-5h達(dá)到峰值，常在早晨空腹服藥，如需服用2次，則在20點(diǎn)加服1次。胃黏膜保護(hù)劑空腹服用可使藥物充分作用于胃黏膜，在酸性條件下時胃黏膜表面的黏蛋白絡(luò)合形成一層保護(hù)膜。
參考文獻(xiàn)：
［1］中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南（2018年）.
［2］余早勤,張程亮,王友群,劉東.疼痛的晝夜節(jié)律鎮(zhèn)痛藥物治療［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報,2014,33 (6):771-773.
［3］郭萍，楊東.時辰藥理學(xué)在服藥時間上的具體應(yīng)用及藥效學(xué)影響［J］.《中國臨床醫(yī)生雜志》,2016,44(2):26-28.
［4］袁剛,何榮芬.時辰藥理學(xué)與臨床合理用藥［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2012,6(3):73-74.
［5］黃巧彩,何偉驢.時辰藥理學(xué)與最佳給藥時間［J］.海峽藥學(xué),2007,19(5):104-106.
［6］王文文.時辰藥理學(xué)與臨床合理用藥的關(guān)系［J］.中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理CHSM,6(32):91-92.
［7］阿侖膦酸鈉防止骨質(zhì)疏松癥專家共識（2019年）.
本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕與腎病頻道
本文作者：格地章
