加速開(kāi)發(fā)RNAi療法！黑石20億美元助力Alnylam
黑石生命科學(xué)（Blackstone Life Sciences）和Alnylam公司聯(lián)合宣布，雙方已達(dá)成一項(xiàng)戰(zhàn)略合作協(xié)議，黑石將提供高達(dá)20億美元的資金來(lái)支持Alnylam開(kāi)發(fā)創(chuàng)新RNAi療法，治療多種嚴(yán)重疾病患者。
RNA干擾（RNAi）是一種天然的基因沉默現(xiàn)象，是當(dāng)今生物學(xué)和藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域最有前途和發(fā)展最迅速的前沿RNA療法之一。發(fā)現(xiàn)這一機(jī)制的研究人員在2006年被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Alnylam公司的RNA干擾治療平臺(tái)能夠開(kāi)發(fā)介導(dǎo)RNAi的小干擾RNA（siRNA），通過(guò)沉默mRNA，阻止致病蛋白的合成。
根據(jù)協(xié)議條款，Alnylam公司將獲得黑石提供的高達(dá)20億美元的資金來(lái)支持其RNAi療法vutrisiran和ALN-AGT等在研療法的臨床開(kāi)發(fā)。這一投資的目標(biāo)是讓Alnylam公司不再需要進(jìn)一步股權(quán)投資就可以維持其可持續(xù)性發(fā)展。而黑石將獲得Alnylam公司合作開(kāi)發(fā)的RNAi療法inclisiran未來(lái)銷售額分成的50%。Inclisiran是一款靶向PCSK9的RNAi療法，目前正在接受美國(guó)FDA的審評(píng)，如果獲批，將有望幫助高膽固醇血癥患者降低其低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。
靶向PI3K！MEI Pharma、協(xié)和麒麟聯(lián)手開(kāi)發(fā)B細(xì)胞癌癥創(chuàng)新療法
MEI Pharma和協(xié)和麒麟株式會(huì)社（Kyowa Kirin）聯(lián)合宣布，兩家公司已達(dá)成一項(xiàng)全球許可、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和商業(yè)化MEI Pharma公司的ME-401。這是一種每日口服一次的研究性候選藥物，特異性靶向磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）。它在臨床開(kāi)發(fā)中用于B細(xì)胞惡性腫瘤的治療。
ME-401正在2期臨床試驗(yàn)TIDAL中接受評(píng)估，治療復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤患者。這一試驗(yàn)結(jié)果可能支持加速批準(zhǔn)向美國(guó)FDA遞交的上市申請(qǐng)。此外，ME-401還在一項(xiàng)正在進(jìn)行的1b期臨床研究中，作為單藥，或與利妥昔單抗（Rituxan）或Brukinsa聯(lián)用，治療B細(xì)胞癌癥。兩家公司已經(jīng)同意開(kāi)展一項(xiàng)旨在評(píng)估ME-401治療多種B細(xì)胞惡性腫瘤患者的開(kāi)發(fā)計(jì)劃，包括與其他藥物聯(lián)合使用。
根據(jù)協(xié)議，MEI Pharma和協(xié)和麒麟將在美國(guó)共同開(kāi)發(fā)和推廣ME-401，協(xié)和麒麟擁有美國(guó)以外的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利。MEI Pharma將獲得1億美元的前期付款，以及高達(dá)5.825億美元的里程碑付款。
58%患者獲得完全緩解！FDA批準(zhǔn)首個(gè)低級(jí)別上尿路上皮癌藥物
美國(guó)FDA宣布，批準(zhǔn)UroGen Pharma公司開(kāi)發(fā)的Jelmyto（絲裂霉素凝膠）上市，治療低級(jí)別上尿路上皮癌（UTUC）。新聞稿指出，這是第一款針對(duì)這一特定患者群的獲批藥物療法。
Jelmyto是一種烷基化藥物，它能夠抑制DNA轉(zhuǎn)錄為RNA，停止蛋白質(zhì)合成并剝奪癌細(xì)胞的增殖能力。它曾經(jīng)獲得FDA授予的快速通道資格、孤兒藥資格、優(yōu)先審評(píng)資格和突破性療法認(rèn)定。
FDA的批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)涉及71名低級(jí)別UTUC患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果表明，71例患者中的41例（58%）出現(xiàn)完全緩解。在開(kāi)始治療后的一年內(nèi)，19例（46%）獲得完全緩解的患者在12個(gè)月時(shí)繼續(xù)獲得完全緩解。
開(kāi)發(fā)創(chuàng)新TCR細(xì)胞療法！諾華、TScan達(dá)成合作
致力于開(kāi)發(fā)T細(xì)胞療法的TScan Therapeutics公司宣布與諾華（Novartis）達(dá)成合作協(xié)議，以發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)新型的T細(xì)胞受體（TCR）細(xì)胞療法。
存在于患者腫瘤中的T細(xì)胞，具有發(fā)現(xiàn)和消除腫瘤細(xì)胞的潛力。盡管這些T細(xì)胞本身在功能上受損，但它們的T細(xì)胞受體（TCR）仍然能夠識(shí)別癌細(xì)胞上的抗原。如果將這些TCR轉(zhuǎn)移到患者血液中的非受損T細(xì)胞中，他們可以重定向這些T細(xì)胞以識(shí)別并殺死癌細(xì)胞。TScan的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)旨在識(shí)別患者腫瘤共享抗原的TCR，并發(fā)現(xiàn)這些TCR的天然靶標(biāo)。通過(guò)以這種方式處理來(lái)自數(shù)以萬(wàn)計(jì)患者的TCRs，TScan正在逐步構(gòu)建一個(gè)具有治療活性的TCRs庫(kù)，這些TCRs具有新的靶點(diǎn)，最終可用于治療多種腫瘤類型。
根據(jù)合作協(xié)議，雙方將利用TScan的專有平臺(tái)來(lái)開(kāi)發(fā)新型TCR細(xì)胞療法，諾華將有權(quán)獲得多達(dá)靶向三個(gè)新靶點(diǎn)的TCR細(xì)胞療法的研發(fā)權(quán)益。此外，諾華還將對(duì)就合作產(chǎn)生的額外靶點(diǎn)和TCRs保留選擇權(quán)。這項(xiàng)合作包括一筆總額為3000萬(wàn)美元的前期付款和研究資金，以及根據(jù)臨床、監(jiān)管和銷售額而定的潛在里程碑付款，其總額可能達(dá)到數(shù)億美元。
AI發(fā)掘創(chuàng)新靶點(diǎn)！Insilico與勃林格殷格翰達(dá)成合作
Insilico Medicine公司宣布已與勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司達(dá)成一項(xiàng)研究合作，雙方將利用Insilico Medicine在人工智能方面的專業(yè)技術(shù)和專有的Pandomics發(fā)現(xiàn)平臺(tái)開(kāi)發(fā)多種疾病的潛在治療靶點(diǎn)。
圖片來(lái)源：Insilico Medicine官網(wǎng)
Insilico Medicine致力于從三個(gè)方面推動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)：靶標(biāo)識(shí)別、生成新分子（生成化學(xué)）和合成生物學(xué)數(shù)據(jù)（生成生物學(xué)），以及預(yù)測(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果。該公司在2015年率先應(yīng)用了生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（GANs）和強(qiáng)化學(xué)習(xí)（RL）生成具有特定參數(shù)的新分子結(jié)構(gòu)。2019年9月，Nature Biotechnology報(bào)道了Insilico Medicine使用該公司開(kāi)發(fā)的人工智能系統(tǒng)“GENTRL”設(shè)計(jì)DDR1抑制劑的案例。在這一案例中，從靶點(diǎn)選擇到活性分子篩選和初步驗(yàn)證，總時(shí)長(zhǎng)僅花費(fèi)46天。這一方法相比傳統(tǒng)方法大大縮短了藥物開(kāi)發(fā)的時(shí)間。
提前4個(gè)月！FDA批準(zhǔn)HER2靶向抑制劑Tukysa上市
作為國(guó)際合作試點(diǎn)項(xiàng)目Orbis的一部分，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Seattle Genetics公司開(kāi)發(fā)的HER2特異性抑制劑Tukysa（tucatinib）上市，與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)用，用于治療手術(shù)無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性經(jīng)治晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌成人患者。FDA發(fā)布的公告表示，這一批準(zhǔn)是FDA在Orbis項(xiàng)目下首次批準(zhǔn)的新分子實(shí)體（NME），F(xiàn)DA也在這一項(xiàng)目中首次與新加坡和瑞士的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行了合作。Tukysa的新藥申請(qǐng)從獲得優(yōu)先審評(píng)資格到獲得批準(zhǔn)只花了兩個(gè)月的時(shí)間，比預(yù)定時(shí)間提前了4個(gè)月！
Tukysa是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)HER2具有高度特異性，但對(duì)同屬人表皮生長(zhǎng)因子受體家族的EGFR沒(méi)有明顯抑制作用。以往的研究顯示，不論是作為單一療法還是與化療和其他HER2靶向藥物聯(lián)合使用，它都顯示出抗癌活性。此前，它曾經(jīng)獲得FDA授予的快速通道資格、孤兒藥資格和突破性療法認(rèn)定。
Tukysa的批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)納入612例HER2陽(yáng)性晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果，這些患者既往接受過(guò)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和抗體偶聯(lián)藥物Kadcyla的治療，48%的入組患者在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。
試驗(yàn)結(jié)果表明，接受Tukysa、曲妥珠單抗和卡培他濱治療的患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為7.8個(gè)月，而接受安慰劑、曲妥珠單抗和卡培他濱治療的患者為5.6個(gè)月。接受Tukysa組合療法治療的患者的中位總生存期（OS）為21.9個(gè)月，對(duì)照組這一數(shù)值為17.4個(gè)月。
▲Tukysa三聯(lián)療法的PFS（上圖）和OS數(shù)據(jù)（下圖）（圖片來(lái)源：The New England Journal of Medicine）
FDA與澳大利亞、加拿大、新加坡和瑞士的監(jiān)管機(jī)構(gòu)就此次審評(píng)進(jìn)行了合作。雖然FDA批準(zhǔn)了Tukysa，但該申請(qǐng)仍在其他機(jī)構(gòu)的審評(píng)中。國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的合作有望允許癌癥患者更早地獲得其他國(guó)家的產(chǎn)品。新療法的盡早上市和成為全球標(biāo)準(zhǔn)治療可能會(huì)對(duì)越來(lái)越國(guó)際化的癌癥臨床試驗(yàn)進(jìn)行產(chǎn)生影響，并可能加速抗癌產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。通過(guò)同步提交和審評(píng)腫瘤藥物的框架，Orbis項(xiàng)目促進(jìn)了審評(píng)過(guò)程中不同團(tuán)隊(duì)的合作，從而幫助發(fā)現(xiàn)審評(píng)團(tuán)隊(duì)之間的任何監(jiān)管分歧，有助于未來(lái)建立更為一致的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)。
美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)治療膽管癌的首款靶向療法
美國(guó)FDA宣布，加速批準(zhǔn)Incyte公司開(kāi)發(fā)的FGFR2抑制劑Pemazyre（pemigatinib）上市，治療攜帶FGFR2基因融合或其它重排類型的經(jīng)治晚期膽管癌成人患者。新聞稿指出，這是第一款批準(zhǔn)治療晚期膽管癌成人患者的靶向療法。
膽管癌是一種罕見(jiàn)癌癥，形成于將膽汁從肝臟運(yùn)送到膽囊和小腸的膽管。在確診時(shí)，大多數(shù)膽管癌患者患有晚期疾病，這意味著癌癥不再可以通過(guò)手術(shù)治療。對(duì)于這些患者，此前還沒(méi)有獲得FDA批準(zhǔn)的療法?；熃M合藥物一直是標(biāo)準(zhǔn)的初始治療。在大約9%至14%膽管癌患者的腫瘤中發(fā)現(xiàn)了FGFR2基因融合。
Pemazyre是一種通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞中FGFR2介導(dǎo)的信號(hào)通路來(lái)阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散的口服小分子抑制劑。FDA曾授予它優(yōu)先審評(píng)資格和突破性療法認(rèn)定。信達(dá)生物擁有這款創(chuàng)新療法在大中華區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。今年3月，該公司宣布，已經(jīng)完成治療中國(guó)晚期膽管癌患者的2期關(guān)鍵性注冊(cè)研究的首例患者給藥。
▲Pemazyre分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：PubChem）
Pemazyre的獲批，是基于一項(xiàng)包含107例局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的臨床試驗(yàn)的結(jié)果。這些患者既往接受過(guò)治療，并且攜帶FGFR2基因融合或重排。試驗(yàn)結(jié)果表明，Pemazyre的總緩解率（ORR）達(dá)到36%，其中2.8%的患者完全緩解，33%的患者部分緩解。在38例出現(xiàn)緩解的患者中，24例患者（63%）的緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到6個(gè)月或更長(zhǎng)，7例患者（18%）的緩解持續(xù)12個(gè)月或更長(zhǎng)。
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