桓伊有軍事才干，聰穎敏悟且簡(jiǎn)樸直率，被王濛及 劉惔兩個(gè)名士所賞識(shí)，故多次參諸府軍事，歷仕至 大司馬桓溫的 參軍。 隨著前秦的強(qiáng)盛，東晉與前秦接壤的邊境經(jīng)常發(fā)生戰(zhàn)事，朝廷議論選出能夠捍衛(wèi)疆土的守將，就選中了桓伊，并任用他為 淮南 太守?；敢猎谌蝺?nèi)安定當(dāng)?shù)?，并且有效抵御外敵，故此及后就加?豫州之十二郡及 揚(yáng)州之江西五郡軍事，升建威將軍、歷陽及淮南二郡太守。
太和六年（ 371年），前秦派 王鑒及 張蠔領(lǐng)兵救援據(jù)守壽春的叛將 袁真子 袁瑾，桓伊與謝玄領(lǐng)兵擊敗他們，助桓溫攻克壽春，平定叛變。戰(zhàn)后因功封 宣城縣子，進(jìn)都督豫州諸軍事、西中郎將、豫州刺史。 太元元年（ 376年）又在桓沖指命下率兵進(jìn)軍壽春，以緩解前秦對(duì)前涼的軍事壓力。太元八年（ 383年）， 淝水之戰(zhàn)發(fā)生，桓伊與謝琰及謝玄等共同抗擊前秦大軍，最終大敗前秦。戰(zhàn)后桓伊因功封 永脩縣侯，并進(jìn)號(hào)右軍將軍。
桓伊在豫州十年，安撫當(dāng)?shù)?，甚得人心。至太元九年?384年）桓沖去世，桓伊代其鎮(zhèn)守江州，假節(jié)都督江州、荊州十郡及豫州四郡軍事、江州刺史?；敢恋胶?，見江州不與北方政權(quán)接壤，認(rèn)為應(yīng)當(dāng)寬大體恤人民。故此上疏以“江州虛耗、連歲不登”為由建議合并各小縣并免收江州人民拖欠上繳的糧米，又提議移鎮(zhèn) 豫章。朝廷雖然命桓伊鎮(zhèn)江州原治所 尋陽，但其他請(qǐng)求都予以接納?；敢猎谌我蛑乱巳グ矒岷蛶椭嗣?，都很得百姓信賴。多年后被征召為護(hù)軍將軍，并獲賜以右軍將軍府二千人跟隨他，轉(zhuǎn)歸護(hù)軍將軍府。
桓伊后來在任內(nèi)去世，朝廷追贈(zèng)右將軍，加散騎常侍，謚號(hào)為 烈。有墓于 南昌城南蔡家坊石馬街（今青云譜石馬村）。
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