星期四
2019年9月5日
不忘初心，砥礪前行！
腫瘤免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療之后的第五大療法。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了兩位免疫學(xué)家：美國的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）與日本的本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們在發(fā)現(xiàn)負性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥方面的貢獻。今天，《指南解讀》編委、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邱立新博士與大家來一起聊聊PD-1/PD-L1免疫療法的前世今生！
PD-1/PD-L1免疫療法的前世今生
對于現(xiàn)在日益成熟的免疫治療，其實早在十年前國外已經(jīng)開展了臨床研究。今天邱醫(yī)生首先帶大家看一下十幾年前“第一個吃螃蟹的人”（即接受免疫治療）的人，現(xiàn)狀如何？我們分別從nivolumab（O藥）和Pembrolizumab（k藥）最早的臨床試驗談起。
2006年，全球第一個PD-1單抗的臨床試驗確定了nivolumab（O藥，納武利尤單抗）在人體的安全性及有效性，2008年開始的nivolumab（O藥）最早的CA209-003研究證實了nivolumab在惡性黑色素瘤、腎透明細胞癌、非小細胞肺癌具有抗腫瘤作用。
CA209-003研究是一個多中心的I期，劑量遞增的擴展隊列研究，旨在評估nivolumab用于晚期非小細胞肺癌（NSCLC），腎透明細胞癌（RCC），惡性黑色素瘤的療效和安全性。
入組患者接受
納入分析的270例患者中，
黑色素瘤患者107例（39.6％），
RCC患者34例（12.6％），
NSCLC患者129例（47.8％）。
結(jié)果整體生存曲線顯示生存時間如下：
3年生存時間：
總生存（OS）率黑色素瘤為42.3％（95％CI，32.7％-51.6％），
總生存（OS）率RCC為40.1％（95％CI，23.6％-56.0％），
總生存（OS）率NSCLC為18.4％（95％CI，11.9％-26.0％），
5年生存時間：
總生存（OS）率黑色素瘤為34.2％（95％CI，25.2％-43.4％），
總生存（OS）率RCC為27.7％（95％CI，13.9％-43.5％）
總生存（OS）率NSCLC為15.6％（95％CI，9.6％-22.9％）。
影響長期生存的因素
在包括所有患者的多變量分析中，基線存在肝臟（OR，0.31; 95％CI，0.12-0.83; P = .02）或骨轉(zhuǎn)移（OR，0.31; 95％CI，0.10-0.93; P =。04）與5年生存可能性降低獨立相關(guān)。ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0（vs≥1）與5年生存率增加相關(guān)（HR，0.53; 95％CI，0.40-0.71）。
不良事件(AEs)
與沒有出現(xiàn)治療相關(guān)AE的患者相比，出現(xiàn)任何級別或3級及以上治療相關(guān)AE的患者總生存期顯著延長。
KEYNOTE-001（NCT01295827）是一項Ib期的多中心、開放標簽、多隊列研究。
評估帕博利珠單抗用于多種晚期癌癥。
其中包括了550例晚期非小細胞肺癌患者：其中初治患者101例，經(jīng)治患者449例。
所有患者接受
結(jié)果顯示：
中位隨訪60.6個月時，18%的患者(100例)仍生存。
未經(jīng)治患者的5年生存率為23%，經(jīng)治者為15.5%。
PD-L1表達水平較高提示生存時間更長。
在未經(jīng)治患者中，PD-L1表達≥50%時，5年生存率為29.6%;而PD-L1表達<>
經(jīng)治患者中，PD-L1表達≥50%時，5年生存率為25%，PD-L1表達1%~49%患者為12.6%，PD-L1表達<>
不良事件
帕博利珠單抗的安全性數(shù)據(jù)與以往已發(fā)布的晚期非小細胞肺癌研究相一致。
接受帕博利珠單抗治療的患者中所有級別的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率為71%（n=388）；
3 - 5級TRAEs的發(fā)生率為13%（n=69）；
17%（n=92）的患者報告了免疫相關(guān)不良事件；
其中最常見的是甲狀腺功能減退癥，其次是肺炎、甲亢和皮膚毒性。
我們重新認識一下這兩個臨床試驗帶我們的經(jīng)驗總結(jié)：
試想一下，如果當時一個肺癌晚期病人，他的面前有兩條路一條是參加臨床試驗選擇“免疫治療”一條是不參加臨床試驗。五年后的結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，選擇免疫治療的人五年生存率是沒有選擇免疫治療人的3倍。“第一個吃螃蟹的人”即接受免疫治療的人，他實現(xiàn)了生存期的明顯延長。
免疫治療經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，帶給了我們很多用藥及經(jīng)驗總結(jié)。比如：什么樣的患者合適免疫治療？
來自國際及國內(nèi)指南觀點（ESMO/ASCO/NCCN）
肺癌
小細胞肺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。
非小細胞肺癌 K藥（keytruda）用于一線治療非小細胞肺癌的PD-1抑制劑。
乳腺癌 三陰性乳腺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。
胃癌 無論PD-L1表達是否為陽性，O藥（Nivolumab）用于三線胃癌。PD-L1表達為陽性，K藥（keytruda）用于三線胃癌。
肝癌 O藥（Nivolumab）用于索拉菲尼耐藥后的肝癌二線免疫治療。
結(jié)直腸癌Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）或者nivolumab（納武單抗，Opdivo）或者nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)進展的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。
腎癌 腎透明細胞癌的高?；颊咭痪€選用nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用。
經(jīng)典霍奇金淋巴瘤 國產(chǎn)的信迪利單抗和卡瑞利珠單抗用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。進口的Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）和nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。
黑色素瘤 Pembrolizumab （派姆單抗，Keytruda）用于輔助治療及晚期一線治療，這是首個用于輔助治療的腫瘤。nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于輔助治療淋巴結(jié)受累或轉(zhuǎn)移性病變的全切除黑色素瘤患者輔助及晚期一線治療。國產(chǎn)特瑞普利單抗適用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。
（注：一線治療、二線治療、三線治療都是指晚期治療，一線治療是指根據(jù)患者病情可以首先選擇或者標準選擇的藥物、一線治療耐藥以后、再選擇二線治療，二線耐藥后在選擇三線治療）。
PD-L1表達高，PD-L1表達＞1%即可用，PD-L1表達＞50%療效更好；
腫瘤基因突變負荷TMB高，TMB＞20/Mb療效好；
腫瘤組織中有大量免疫細胞浸潤，也就是所謂的TIL高；
微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定即MSI-H;
POLE / POLD1突變；
患者腫瘤大小較小、年齡較輕、身體一般情況較好等；
nivolumab（納武單抗，Opdivo）建議零售價定為100mg/10ml 9260元 ；40mg/10ml 4591元。不同體重的患者有不同的指導(dǎo)用量。以50kg的患者為例，每兩周靜脈注射一次，一次需使用1支100mg/10ml和2支40mg/10ml。每個月的用藥費用約為2.7萬元。
Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）建議零售價定為100mg/4ml，17918元, 以50kg的患者為例，3周用藥費用約為1.8萬元。
特瑞普利單抗 零售價定為240mg (6m) /瓶 7200元。以50kg的患者為例，1月用藥平均費用約為1萬元。
信迪利單抗 零售價定為 10ml: 100mg 7838元。人體體重的患者用量均一樣，1月用藥平均費用約為1.5萬元。
卡瑞利珠單抗用法用量 200mg q2w，零售價定為19800元/200mg，1月用藥平均費用1萬元。
因為PD-1/PD-L1抑制劑起效的時間通常在3個月左右，所以，使用PD1/PDL1三個月可以通過常規(guī)的CT、PETCT、磁共振等檢查手段判斷療效，有效繼續(xù)使用，無效需要停藥。
有些患者使用1-2個療程后復(fù)查CT提示病灶增大，認為無效，立刻停止使用。
對于這樣的情況，首先需要先排除一下是否為“假性進展”。所謂假性進展（在開始抗PD1/PDL1后4-6周內(nèi)），顧名思義就是不是真正的進展，免疫治療初期瘤體增大或出現(xiàn)新病灶，考慮與腫瘤細胞受攻擊后大量壞死物堆積或免疫系統(tǒng)激活后淋巴細胞的浸潤有關(guān)。多項研究表明惡性黑色素瘤假性進展的發(fā)生率為6.7%。
“假性進展”的表現(xiàn)雖然目前沒有明確的“假性進展”的判斷標準，根據(jù)臨床經(jīng)驗判斷如下表現(xiàn)：
患者的癥狀好轉(zhuǎn)，包括疼痛減輕、食欲好轉(zhuǎn)、體重增加、咳嗽氣喘癥狀好轉(zhuǎn)等，雖然復(fù)查CT提示病灶增加，考慮“假性進展”。
使用PETCT作為評價標準，治療前后SUV值沒有增加反而降低，考慮“假性進展”。
可以對比一下患者的轉(zhuǎn)移灶是否都同時增大，考慮“假性進展”。
通過對比抗PD1/PDL1用藥前后白介素-8的變化，可較早預(yù)測藥物療效，可以輔助診斷假性進展。
最后談一下，可以確診 “假性進展”的辦法，就是對增大的病灶，穿刺取病理，如果穿刺結(jié)果提示免疫T細胞CD3 CD4 CD8 細胞浸潤明顯增多，基本可以判斷為“假性進展”。
有些患者使用免疫藥物1-2個療程后出現(xiàn)腫瘤超進展必須停藥。
腫瘤超進展的定義
免疫治療中腫瘤進展時間小于兩個月，
腫瘤負荷相比于基線期增長超過50%，
免疫治療后腫瘤生長速度超過之前速度2倍以上。
對于伴有MDM2/MDM4擴增、EGFR突變的患者也和超進展有關(guān)，具體機制尚不明確。Champiant研究報道了使用抗PD1/PDL1治療的超進展發(fā)生率為9.2%，而大于65歲的患者發(fā)生率為19.4%，提示老年患者更容易發(fā)生腫瘤超進展。
免疫治療帶來的一系列副作用有個統(tǒng)一名稱，叫“免疫相關(guān)不良事件”（immune-relatedadverse events，縮寫為irAE）。
大約有2/3的患者會出現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良事件，大約有1/7的患者會發(fā)生至少一種≥3級的不良事件。
常見的不良反應(yīng)包括：
皮膚毒性（斑丘疹和瘙癢）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性腎炎、甲狀腺功能減退。
分為四級，分別采用不同的治療方式。
1級不良事件，對癥處理，不推薦使用糖皮質(zhì)激素，可以繼續(xù)使用免疫治療；
2級不良事件，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（0.5-1mg/kg/d），可以繼續(xù)使用免疫治療；
3級不良事件，靜脈使用1-2mg/kg/d強的松，連續(xù)使用三天后，癥狀緩解，強的松劑量減半，如果癥狀沒有緩解的患者，可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進行治療，此時應(yīng)暫停免疫治療，后期是否繼續(xù)使用免疫治療，要謹慎；
4級不良事件靜脈使用強的松1-2mg/kg/d聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進行治療，若癥狀緩解，逐漸減量至1mg/kg/d維持，后逐步減量，6周左右減量至停藥，后期永久停用免疫治療。
END
