頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》四篇重磅論文同時(shí)上線，報(bào)告了構(gòu)建綜合性人類細(xì)胞圖譜（Human Cell Atlas）取得的里程碑結(jié)果。多國科學(xué)家通力合作，創(chuàng)建出了迄今為止最為全面的泛組織人體單細(xì)胞圖譜：涉及33種人體組織、超過100萬個(gè)細(xì)胞，涵蓋500多種細(xì)胞類型。
▲這一成果登上了最新一期《科學(xué)》雜志的封面
好比一套“人體細(xì)胞百科全書”，人類細(xì)胞圖譜項(xiàng)目旨在以單個(gè)細(xì)胞的分辨率繪制出人體每一種細(xì)胞類型，包括它們的分子特征、與其它細(xì)胞如何相互作用，等等。
在這個(gè)國際項(xiàng)目的前一階段，科學(xué)家們主要專注于深入了解單個(gè)器官或組織的細(xì)胞類型，比如心臟、腎、胸腺等。而此次集中發(fā)表的四項(xiàng)研究都是“泛組織”的，也就是整合了人體多個(gè)器官組織的細(xì)胞圖譜，采用系統(tǒng)性的細(xì)胞命名方式，可以比較特定細(xì)胞類型在不同組織的分布，以及組織特異性的基因表達(dá)，揭示新的細(xì)胞功能。
這樣一份詳細(xì)的人類細(xì)胞圖譜，將為理解常見疾病和罕見疾病、疫苗開發(fā)、抗腫瘤免疫和再生醫(yī)學(xué)等事關(guān)全人類健康的重要議題提供洞見。
在第一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們創(chuàng)建了所謂的“白板人”（Tabula Sapiens）數(shù)據(jù)集作為參考基準(zhǔn)，為人類細(xì)胞圖譜打好了一份綜合性草圖。
從多名人類受試者捐獻(xiàn)的器官中，研究人員共收集到近50萬個(gè)活細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞RNA 測序（scRNA-seq），描繪了24種器官組織中的400多種細(xì)胞類型，包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞等。
研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種方法來分析龐大的數(shù)據(jù)，同時(shí)分析單個(gè)捐獻(xiàn)者的多個(gè)器官。因此，能在跨組織比較細(xì)胞類型時(shí)，避免遺傳背景、年齡、環(huán)境暴露和表觀遺傳效應(yīng)等因素的影響，還可以整合不同組織來考察疾病相關(guān)變異。
▲白板人（Tabula Sapiens）數(shù)據(jù)集包含來自24個(gè)不同組織器官，還可以直接采樣分析整個(gè)胃腸道的人體微生物組（圖片來源：參考資料[1]）
在這份草圖中，有關(guān)人類細(xì)胞生物學(xué)的一些新見解已經(jīng)浮現(xiàn)出來。例如，相同的基因在不同類型的細(xì)胞中通過不同的RNA剪接方式來產(chǎn)生蛋白質(zhì)，而研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞特異性的RNA剪接方式“數(shù)量驚人、豐富多樣”。
在第二項(xiàng)研究中，科學(xué)家們利用人類細(xì)胞圖譜識別與疾病有關(guān)的細(xì)胞類型和基因變異。
為此，來自Broad研究所的科研人員及其合作者使用了優(yōu)化的單細(xì)胞測序技術(shù)：單核RNA 測序 (snRNA-seq) 。這項(xiàng)技術(shù)的優(yōu)勢是能夠更好地應(yīng)用于冷凍樣本，不必受限于新鮮采集的組織樣本，并且可以捕獲到過去受樣本采集過程影響而難以分析的細(xì)胞類型，比如骨骼肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和神經(jīng)元。研究人員由此發(fā)現(xiàn)了一些稀有的細(xì)胞類型，比如前列腺中的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞與食管中的腸系神經(jīng)。
除了研究健康人體，借助這種大規(guī)模分析的方法，研究人員也有機(jī)會詳細(xì)地從單細(xì)胞水平上研究不同疾病患者的組織。
研究人員充分使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法，系統(tǒng)地將圖譜中的細(xì)胞與6000種單基因疾病和2000種復(fù)雜的遺傳疾病進(jìn)行關(guān)聯(lián)，尋找致病基因和疾病性狀影響的細(xì)胞類型。例如，在一種影響神經(jīng)-肌肉細(xì)胞信號傳遞的疾病中，研究人員發(fā)現(xiàn)僅神經(jīng)與肌肉連接處的肌肉細(xì)胞富集該類疾病的相關(guān)基因。
▲該研究收集分析了8種人體器官組織（包括心臟、皮膚、肺、前列腺、胸腺、骨骼肌、食道粘膜、食管肌層）的細(xì)胞類型，將細(xì)胞與罕見疾病、常見疾病的風(fēng)險(xiǎn)基因聯(lián)系起來（圖片來源：參考資料[2]）
領(lǐng)銜這項(xiàng)研究的是知名科學(xué)家Aviv Regev博士，也是人類細(xì)胞圖譜項(xiàng)目的發(fā)起人之一。她指出：“將細(xì)胞直接與人類疾病生物學(xué)、跨組織疾病風(fēng)險(xiǎn)基因掛鉤，我們能為很多疾病創(chuàng)建新的研究路線?！?/p>
第三和第四篇論文則給我們認(rèn)識人體的免疫細(xì)胞帶來了許多新的見解。這兩項(xiàng)研究探索了全身不同組織中免疫細(xì)胞的異同，闡述了人體從發(fā)育階段到成年時(shí)期的不同階段，各種類型的免疫細(xì)胞的特征和免疫反應(yīng)，對于研發(fā)新的疫苗或免疫療法有重要意義。
其中一項(xiàng)研究中，英國維康桑格研究所、劍橋大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員同時(shí)分析了來自12名成年器官捐獻(xiàn)者16個(gè)組織的33萬個(gè)免疫細(xì)胞。
研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一套特殊的算法CellTypist。這種算法可以幫助處理數(shù)據(jù)庫中數(shù)量龐大的細(xì)胞，包括產(chǎn)生突變的細(xì)胞。CellTypist一共識別出了約100種不同類型的免疫細(xì)胞，包括特殊的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等，以及它們在不同組織中的分布。
▲人類免疫細(xì)胞的跨組織圖譜構(gòu)建過程（圖片來源：參考資料[3]）
以此分析為基礎(chǔ)，研究人員詳細(xì)繪制了淋巴器官和非淋巴器官中的免疫細(xì)胞。在圖譜中，我們可以看到不同組織間免疫細(xì)胞的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)特定的免疫細(xì)胞可能伴隨特定的炎癥，在血液、腸道等不同部位對控制感染起關(guān)鍵作用的不同T細(xì)胞亞型，等等。
負(fù)責(zé)這項(xiàng)研究的Sarah Teichmann博士說：“這些數(shù)據(jù)可以公開獲取，不僅有助于拼湊出更完整的人類細(xì)胞圖譜，還能為疫苗設(shè)計(jì)提供框架，或是改良免疫療法，攻克癌癥?！?/p>
另一項(xiàng)研究創(chuàng)建的人體免疫系統(tǒng)細(xì)胞圖譜側(cè)重于出生前的早期發(fā)育，以及發(fā)育組織中特定細(xì)胞的具體位置。
跨組織分析發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞前體在所有發(fā)育器官中均存在，而不像過去以為的造血系統(tǒng)發(fā)育局限在肝臟、骨髓、卵黃囊組織中。
新圖譜還識別出成年人體內(nèi)沒有的一些免疫細(xì)胞類型，包括一種全新的B細(xì)胞類型，以及在生命早期階段出現(xiàn)的一種非常獨(dú)特的T細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)將有助于體外細(xì)胞工程和再生醫(yī)學(xué)的研究。
▲四篇泛組織單細(xì)胞測序研究報(bào)道了30余種組織的100萬單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組，涵蓋500余種細(xì)胞類型，揭示了稀有細(xì)胞類型，發(fā)現(xiàn)了組織保守性細(xì)胞特征、組織特異性的細(xì)胞狀態(tài)以及疾病相關(guān)的細(xì)胞類型（圖片來源：參考資料[5]）
在同一期《科學(xué)》雜志上，北京大學(xué)BIOPIC和生命科學(xué)學(xué)院張澤民教授與同事發(fā)表了評論文章。他們指出，這四篇研究論文創(chuàng)建的泛組織人類細(xì)胞圖譜，使我們離真正的人類單細(xì)胞圖譜“百科全書”更近一步，有望促進(jìn)測序與分析技術(shù)及生物學(xué)發(fā)現(xiàn)的全面進(jìn)展?！白罱K，我們將在單個(gè)基因、細(xì)胞、組織與表型層面系統(tǒng)性地理解生物學(xué)過程?！?/p>
在展望未來如何利用這些數(shù)據(jù)為人類健康造福時(shí)，張澤民教授舉例說，在開發(fā)新療法時(shí)，人類細(xì)胞圖譜的數(shù)據(jù)就可以用來預(yù)測可能帶來的副作用，避免藥物“脫靶”產(chǎn)生的安全問題，大大助力于新藥研發(fā)的毒性預(yù)測，將毒副作用識別在人體試驗(yàn)之前。
題圖來源：參考資料[7]；Credit：Aviv Regev and Anna Hupalowska on behalf of the Human Cell Atlas
參考資料：
[1] The Tabula Sapiens Consortium, (2022) The Tabula Sapiens: A multiple-organ, single-cell transcriptomic atlas of human. Science Doi: 10.1126/science.abl4896
[2] G?kcen Eraslan et al., (2022) Single-nucleus cross-tissue molecular reference maps toward understanding disease gene function. Science. Doi: 10.1126/science.abl4290
[3] C. Domínguez Conde et al., (2022) Cross-tissue immune cell analysis reveals tissue-specific features in humans. Science Doi: 10.1126/science.abl5197
[4] Chenqu Suo et al., (2022) Doi:
[5] Zedao Liu & Zemin Zhang (2022) Mapping cell types across human tissues. Science Doi: 10.1126/science.abq2116
[6] Multi-tissue cell atlases lead to leap of understanding of immunity and disease. Retrieved May 13, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/951822
[7] Presenting the most comprehensive, cross-tissue cell atlases to date: New findings from the Human Cell Atlas consortium. Retrieved May 13, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/951983
