美國已經(jīng)開始了用年輕人血漿治療老年性癡呆的臨床研究，這個(gè)研究涉及到一種共生動(dòng)物研究模式，本文根據(jù)今天《自然》雜志上的一篇新聞特寫，給大家介紹這一精彩的歷史。
認(rèn)真關(guān)于這一歷史，留給我們的許多思考。為什么一種非常讓人激動(dòng)的研究技術(shù)會(huì)在生物技術(shù)蓬勃發(fā)展的世代被埋沒，被學(xué)術(shù)界放棄。一個(gè)具有一定風(fēng)險(xiǎn)的臨床技術(shù)，為什么經(jīng)過一定時(shí)間后，才被一家私人公司啟動(dòng)開展臨床研究。這一具有故事性，應(yīng)用前景極大的研究領(lǐng)域，為什么沒有引起國際范圍的關(guān)注。只是在《自然》等雜志近年進(jìn)行廣泛宣傳，尤其是2014年《科學(xué)》雜志將該研究評(píng)選為年度科學(xué)突破，這一現(xiàn)象才引起大家的關(guān)注。
這一歷史中，建立了共生動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法的學(xué)者是法國著名氣體生物學(xué)家Paul Bert，因?yàn)镻aul Bert是潛水醫(yī)學(xué)鼻祖一直是我所敬仰的學(xué)者，他在1887年第一個(gè)介紹了氧氣的毒性，我也曾經(jīng)在氧氣的毒性專題中專門介紹他。
兩只小鼠共享血液循環(huán)的實(shí)驗(yàn)是一種非常古老的研究方法，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)瘦素也正是依靠這種實(shí)驗(yàn)獲得的重要線索，遺傳性肥胖動(dòng)物體內(nèi)存在一種能抑制正常動(dòng)物食欲的激素，這樣共享肥胖動(dòng)物血液的動(dòng)物不會(huì)因?yàn)檠汗蚕矶逝?，反而?huì)因?yàn)槭秤徽穸萑?。最近科學(xué)家利用這種動(dòng)物發(fā)現(xiàn)一種現(xiàn)象，就是年輕動(dòng)物血液中存在抗衰老的激素和成分，能讓共享年輕同伴血液的老年動(dòng)物變得年輕，心臟功能會(huì)提高，這一研究被《科學(xué)》評(píng)為2014年10大科學(xué)進(jìn)展之一。
1864年，法國著名氣體生物學(xué)家（潛水、航空和高原醫(yī)學(xué)得共同鼻祖）Paul Bert描述了一種不尋常的外科手術(shù)手段Parabiosis，是將2只老鼠的循環(huán)系統(tǒng)銜接成一個(gè)。這種研究技術(shù)經(jīng)常被科學(xué)家使用，一般是為了研究兩種動(dòng)物循環(huán)血液中是否存在不同的生物活性因子，利用這種方法科學(xué)家曾經(jīng)在內(nèi)分泌學(xué)、腫瘤生物學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域曾經(jīng)作出過突破性發(fā)現(xiàn)，如前所介紹瘦素的發(fā)現(xiàn)就是這種研究思路。不過這些研究一般都是出現(xiàn)在35年前，不知道什么原因，1970年代后這種技術(shù)逐漸淡出。
最近幾年，一些實(shí)驗(yàn)室重新開展這一古老研究技術(shù)用于抗衰老研究，并獲得了重要進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，年輕動(dòng)物血液中存在抗衰老因子，能讓衰老的動(dòng)物重新煥發(fā)青春。這種效應(yīng)可體現(xiàn)在心臟、大腦、肌肉等幾乎所有器官，年輕動(dòng)物血液讓年老動(dòng)物的器官恢復(fù)到年輕狀態(tài)，讓動(dòng)物變得更強(qiáng)壯、更聰明和更健康。這些動(dòng)物的毛發(fā)變得更有光澤?，F(xiàn)在這些實(shí)驗(yàn)室開始確定年輕動(dòng)物血液中到底那些成分產(chǎn)生了這些效應(yīng)。2014年9月，加州啟動(dòng)一項(xiàng)臨床研究，驗(yàn)證年輕人血液是否能治療老人的老年性癡呆。這將是第一項(xiàng)這類臨床研究。
兩只小鼠共享血液循環(huán)的實(shí)驗(yàn)是一種非常古老的研究方法，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)瘦素也正是依靠這種實(shí)驗(yàn)獲得的重要線索，遺傳性肥胖動(dòng)物體內(nèi)存在一種能抑制正常動(dòng)物食欲的激素，這樣共享肥胖動(dòng)物血液的動(dòng)物不會(huì)因?yàn)檠汗蚕矶逝?，反而?huì)因?yàn)槭秤徽穸萑酢Ｗ罱茖W(xué)家利用這種動(dòng)物發(fā)現(xiàn)一種現(xiàn)象，就是年輕動(dòng)物血液中存在抗衰老的激素和成分，能讓共享年輕同伴血液的老年動(dòng)物變得年輕，心臟功能會(huì)提高，這一研究被《科學(xué)》評(píng)為2014年10大科學(xué)進(jìn)展之一。
這種共生研究技術(shù)曾經(jīng)被廣泛被使用，科學(xué)家一般是為了研究兩種動(dòng)物循環(huán)血液中是否存在不同的生物活性因子，利用這種方法科學(xué)家曾經(jīng)在內(nèi)分泌學(xué)、腫瘤生物學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域曾經(jīng)作出過突破性發(fā)現(xiàn)，如前所介紹瘦素的發(fā)現(xiàn)就是這種研究思路。不過這些研究一般都是出現(xiàn)在35年前，不知道什么原因，1970年代后這種技術(shù)逐漸淡出。
最近幾年，一些實(shí)驗(yàn)室重新開展這一古老研究技術(shù)用于抗衰老研究，并獲得了重要進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，年輕動(dòng)物血液中存在抗衰老因子，能讓衰老的動(dòng)物重新煥發(fā)青春。這種效應(yīng)可體現(xiàn)在心臟、大腦、肌肉等幾乎所有器官，年輕動(dòng)物血液讓年老動(dòng)物的器官恢復(fù)到年輕狀態(tài)，讓動(dòng)物變得更強(qiáng)壯、更聰明和更健康。這些動(dòng)物的毛發(fā)變得更有光澤?，F(xiàn)在這些實(shí)驗(yàn)室開始確定年輕動(dòng)物血液中到底那些成分產(chǎn)生了這些效應(yīng)。2014年9月，加州啟動(dòng)一項(xiàng)臨床研究，驗(yàn)證年輕人血液是否能治療老人的老年性癡呆。這將是第一項(xiàng)這類臨床研究。斯坦福大學(xué)神經(jīng)病學(xué)家Tony Wyss-Coray成立的一家公司負(fù)責(zé)這一臨床研究，他認(rèn)為這次研究將可能讓人返老還童。
許多科學(xué)家對(duì)這一研究的看法比較謹(jǐn)慎，如哈佛大學(xué)干細(xì)胞學(xué)家Amy Wagers，他曾經(jīng)從年輕動(dòng)物血液中發(fā)現(xiàn)中發(fā)現(xiàn)一種可讓肌肉年輕的分子，但Wagers認(rèn)為，人類不是可重生的動(dòng)物，她也不承認(rèn)肌肉年輕因子真的讓肌肉變年輕，而不過是提高肌肉抗損傷修復(fù)能力而已。她強(qiáng)調(diào)說，沒有人會(huì)相信年輕血液能讓人壽命延長。不過她說年輕人血液或血液中的某些因子確實(shí)能幫助老年人從損傷、老年性質(zhì)疾病中恢復(fù)健康（這不是自相矛盾？）。
NIH老年研究所神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任Mark Mattson說這種方法非常讓人激動(dòng)，他用半開玩笑的語氣說，甚至讓人們會(huì)希望將自己兒女的血液采集儲(chǔ)存下來，當(dāng)自己將來開始認(rèn)知能力有問題時(shí)使用。
1864年，法國科學(xué)家Paul Bert將2只動(dòng)物如老鼠的側(cè)身切開，之后將它們被切開的皮縫在一起，這樣一來它們的身體將相互接觸。當(dāng)傷口愈合后，2只動(dòng)物的毛細(xì)血管相互滲透到對(duì)方身體組織中，2只動(dòng)物將共用同一循環(huán)系統(tǒng)，形成共生系統(tǒng)Bert， P. J. AnatomiePhysiologie 1， 69–87 (1864)。Bert發(fā)現(xiàn)，給一只動(dòng)物靜脈注射藥物，能通過這種共循環(huán)進(jìn)入另一只動(dòng)物體內(nèi)，他因?yàn)檫@一研究于1866年獲得法國科學(xué)院獎(jiǎng)勵(lì)。此后，Bert的實(shí)驗(yàn)程序一直被使用，并也嘗試用在水螅、青蛙和昆蟲等動(dòng)物研究，不過最有效的仍然是嚙齒類動(dòng)物，這些動(dòng)物手術(shù)后恢復(fù)最理想。到20世紀(jì)中期，科學(xué)家使用共生大鼠和小鼠開展了大量研究。例如，一個(gè)小組采用這個(gè)研究否定了血糖是在齲齒產(chǎn)生原因的觀點(diǎn)，因?yàn)榻o其中一個(gè)動(dòng)物喂葡萄糖，另一個(gè)動(dòng)物血糖水平也能保持正常，但是只有吃糖的動(dòng)物會(huì)患齲齒Kamrin， B. B.J. Dent. Res.33， 824–829 (1954).。
紐約康奈爾大學(xué)生物化學(xué)家和老年病學(xué)家Clive McCay最早使用共生動(dòng)物研究衰老。1956年，他的小組使用69對(duì)共生大鼠，這些動(dòng)物都是老年和年輕動(dòng)物的共生McCay， C. M.， Pope，F(xiàn).， Lunsford， W.， Sperling， G.& Sambhavaphol， P.Gerontologia1， 7–17 (1957)，例如有一對(duì)動(dòng)物分別是1.5月齡和16月齡，這分別類似于人類的5歲和47歲。這次研究不那么完善。當(dāng)時(shí)作者記錄是：如果實(shí)驗(yàn)動(dòng)物位置不那么合適，一個(gè)動(dòng)物會(huì)不?？惺沉硪恢粍?dòng)物的頭，直到將其咬死。69對(duì)動(dòng)物中，其中11對(duì)死于一種神秘的共生病parabiotic disease，考慮到這種病一般發(fā)生在手術(shù)后1-2周，推測(cè)這可能屬于一種異體組織排斥反應(yīng)McCay， C. M.， Pope，F(xiàn). & Lunsford， W.Bull.New York Acad. Med.32， 91–101 (1956).。
今天，共生手術(shù)可進(jìn)行更精細(xì)的操作，動(dòng)物存活率更高。斯坦福大學(xué)神經(jīng)病學(xué)家Thomas Rando曾經(jīng)開展過這一研究，為解決動(dòng)物生存的問題，他們和動(dòng)物專家進(jìn)行很長時(shí)間的討論，盡量選擇同樣性別，大小接近，共同生活2周以上能和平共處的動(dòng)物進(jìn)行共生，手術(shù)也在無菌條件下，手術(shù)過程給動(dòng)物保持體溫，使用抗生素預(yù)防感染。選擇遺傳背景接近的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，以減少發(fā)生共生病的危險(xiǎn)。共生動(dòng)物能正常進(jìn)食、飲水和其他行為，并能進(jìn)行分離。
在McCay的共生動(dòng)物衰老研究中，老幼共生動(dòng)物生活9-18個(gè)月后，年老動(dòng)物的骨骼的重量和密度變的和年幼同伴接近Horrington， E. M.， Pope，F(xiàn).， Lunsford， W. & McCay， C. M.Gerontologia4， 21–31 (1960)。
McCay等研究15年后的1972年，加州大學(xué)2名科學(xué)家對(duì)這種動(dòng)物壽命進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)這種共生的老年動(dòng)物壽命可以延長4-5月，說明年輕動(dòng)物血液中存在能延長動(dòng)物壽命的成分Ludwig， F. C. & Elashoff， R. M.Trans New York Acad.Sci.34， 582–587 (1972)。
這些研究結(jié)果顯然非常讓人激動(dòng)，但是這種研究竟然沒有繼續(xù)開展，有研究人員對(duì)這段歷史回顧后猜測(cè)，當(dāng)時(shí)這些科學(xué)家也許覺得研究已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了所有目標(biāo)，或者是因?yàn)橄蜓芯繖C(jī)構(gòu)申請(qǐng)使用這種研究方法的許可標(biāo)準(zhǔn)太高，總之不知道具體什么原因，這種研究突然被中斷。直到一名干細(xì)胞生物學(xué)家Irving Weissman重新啟用這種研究方法。
1955年，在蒙大拿大瀑布的一個(gè)小鎮(zhèn)醫(yī)院病理學(xué)家的指導(dǎo)下，Weissman在16歲時(shí)開始學(xué)習(xí)這種實(shí)驗(yàn)方法，他的導(dǎo)師正在研究移植抗原，移植抗原是細(xì)胞表面上蛋白質(zhì)，是決定移植物可以被宿主接受或排斥的關(guān)鍵成分。
Weissman記得給一只共生動(dòng)物血液內(nèi)注射一種熒光物質(zhì)，觀察這種物質(zhì)在兩只動(dòng)物之間的運(yùn)輸過程。他說這一實(shí)驗(yàn)非常有意思。后來的30年，Weissman使用天然共生動(dòng)物史氏菊海鞘研究干細(xì)胞和再生。1999年，Weissman斯坦福大學(xué)實(shí)驗(yàn)室一個(gè)新招的博士后Wagers希望研究血液干細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和命運(yùn)，Weissman建議他采用共生小鼠結(jié)合熒光標(biāo)記細(xì)胞的方案。Wagers的實(shí)驗(yàn)很快獲得了成功，在2001年后在《科學(xué)》發(fā)表2篇論文，這一研究引起她們斯坦福一些同事的關(guān)注。Wright， D. E.， Wagers，A. J.， Gulati， A. P.， Johnson， F.L. & Weissman， I. L.Science294， 1933–1936 (2001).Wagers， A. J.， Sherwood， R. I.， Christensen，J. L. & Weissman， I. L.Science297， 2256–2259 (2002).
2002年，Rando實(shí)驗(yàn)室的博士后Irina Conboy在一些journal-club文獻(xiàn)閱讀活動(dòng)中介紹了Wagers《科學(xué)》的文章，Irina的老公和同事Michael Conboy當(dāng)時(shí)正在打瞌睡，但是共生實(shí)驗(yàn)的內(nèi)容一下子讓他完全沒有了睡意。Michael說，我們長期以為衰老似乎是所有細(xì)胞一起進(jìn)行的過程，因?yàn)樗械慕M織都屬于一個(gè)機(jī)體，我們無法分別對(duì)不同組織進(jìn)行研究，如果用共生動(dòng)物，完全可以解決這個(gè)困惑。他認(rèn)為這個(gè)研究方法能回答這個(gè)多年來困惑學(xué)術(shù)屆的問題。會(huì)后他馬上去找Irina和 Rando，但他還沒有完全闡述完自己的想法，Rando就說：“我們干吧。”研究小組立刻成立，吸收隔壁的Wagers加入團(tuán)隊(duì)，Wagers負(fù)責(zé)共生動(dòng)物手術(shù)，并教Michael掌握這個(gè)手術(shù)。
Rando說他開始并沒有想到這個(gè)思路能成功，但最后發(fā)現(xiàn)竟然真的可以。5周后，年輕血液將老年動(dòng)物的肌肉和肝臟細(xì)胞變的年輕，衰老的干細(xì)胞重新開始分裂。Conboy， I. M. et al.Nature 433， 760–764 (2005).這個(gè)小組還發(fā)現(xiàn)，年輕動(dòng)物的血液能促進(jìn)老年動(dòng)物大腦細(xì)胞的再生能力，雖然這個(gè)結(jié)果沒有在2005年《自然》論文中展示?？傊@些研究發(fā)現(xiàn)年輕血液中存在抗衰老因子是確定無疑的。文章發(fā)表后，Rando接到許多電話，一些人來電希望尋找能提高建美男人肌肉的方法，也有人對(duì)這種抗衰老方法有極大興趣，大家都希望了解是否年輕血液是否能延長壽命。但是盡管這種研究在1970年代就有線索，但并沒有任何人類研究結(jié)果，因此這個(gè)問題目前并沒有答案。
團(tuán)隊(duì)大部分成員都繼續(xù)努力尋找血液中的抗衰老因子，2008年，加盟到加州大學(xué)伯克利分校的Irina 和 Michael Conboy夫妻從促細(xì)胞分裂的Notch信號(hào)激活或滅活阻斷細(xì)胞分裂的TGF-β信號(hào)角度探索肌肉抗衰老機(jī)制Carlson， M. E.， Hsu，M. & Conboy， I. M.Nature454， 528–532 (2008)。2014年，他們又從血液中鑒定出一種抗衰老激素催產(chǎn)素oxytocin，催產(chǎn)素的經(jīng)典作用是促進(jìn)分娩，是FDA批準(zhǔn)促分娩藥物。隨著年齡增長人類血液中催產(chǎn)素水平逐漸下降，給老年動(dòng)物注射催產(chǎn)素后，幾周后肌肉干細(xì)胞被激活，肌肉再生能力提高Elabd， C.et al. Nature Commun.5， 4082 (2014).。
2004年后，Wagers開始在哈弗大學(xué)建立自己的實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)開展抗衰老研究，她招募各種領(lǐng)域的學(xué)者，幫助她研究年輕血液對(duì)各種器官的抗衰老效應(yīng)。在劍橋大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家Robin Franklin協(xié)助下，她的小組發(fā)現(xiàn)年輕動(dòng)物血液能促進(jìn)老年動(dòng)物脊髓損傷的修復(fù)Ruckh， J. M.et al. Cell Stem Cell10， 96–103 (2012)。在哈佛大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家Lee Rubin協(xié)助下，她發(fā)現(xiàn)年輕動(dòng)物血液能促進(jìn)大腦和嗅覺系統(tǒng)神經(jīng)元再生。在哈佛大學(xué)婦科醫(yī)院心臟病學(xué)家Richard Lee協(xié)助下，她發(fā)現(xiàn)年輕血液能使年老動(dòng)物肥厚的心臟重新變薄，功能增強(qiáng)。Wagers和Lee開始對(duì)年輕血液中的蛋白進(jìn)行篩選，其中一個(gè)蛋白是GDF11，她們的研究發(fā)現(xiàn)，直接注射GDF11也能讓衰老肥厚心臟重新變薄的效應(yīng)，并能逆轉(zhuǎn)肌肉干細(xì)胞DNA損傷。目前沒有Wagers實(shí)驗(yàn)室以外的團(tuán)隊(duì)重復(fù)她們的研究，但是有人發(fā)現(xiàn)果蠅有一種能延長壽命和保護(hù)肌肉退化的蛋白Demontis， F.， PatelV. K.， Swindell， W. R. & Perrimon，N.Cell Rep.7，1481–1494 (2014)。
其他學(xué)者也開始跟進(jìn)這種研究，Wyss-Coray在Rando隔壁實(shí)驗(yàn)室工作，他曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)老年人和老年性癡呆患者血液中某些蛋白水平明顯高于年輕健康人，為對(duì)Rando未發(fā)表的關(guān)于大腦的研究跟進(jìn)，Wyss-Coray使用老幼共生小鼠研究發(fā)現(xiàn)，共生的老年動(dòng)物大腦神經(jīng)元再生能力確實(shí)增加，而共生的年輕動(dòng)物大腦神經(jīng)元再生能力下降，血漿交叉注射也能產(chǎn)生同樣的效應(yīng)。隨后對(duì)整個(gè)大腦功能進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，年輕血漿具有促進(jìn)老年動(dòng)物大腦可塑性，提高動(dòng)物學(xué)習(xí)和記憶能力。Wyss-Coray 說簡直不敢相信這些結(jié)果。有同樣感覺的不只是Wyss-Coray，他們?cè)谕陡暹^程中也遇到有這種感覺的審稿專家，他們第一次投稿就被拒稿，意見認(rèn)為這種結(jié)果好地?zé)o法讓人相信。然后他們又在加州大學(xué)舊金山分校，讓，不同的研究人員使用不同的實(shí)驗(yàn)設(shè)備用了1年時(shí)間重復(fù)這個(gè)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果是一樣的，他們不能不相信自己的結(jié)果了。2014年5月，Wyss-Coray終于在《自然醫(yī)學(xué)》發(fā)表了他們的研究結(jié)果Villeda， S. A.et al. Nature Med.20， 659–663 (2014)，隨后受到一家香港的企業(yè)關(guān)注，這家企業(yè)歸屬的家族有一種家族性老年性癡呆。報(bào)告說其中一個(gè)家族成員接受一次輸血漿治療后癥狀出現(xiàn)一過性好轉(zhuǎn)。這個(gè)公司已經(jīng)贊助啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)，支持Wyss-Coray開展年輕血漿治療老年性癡呆的臨床研究。為此，Wyss-Coray在加州門洛帕克注冊(cè)成立了一個(gè)公司Alkahest，2014年9月，Alkahest在斯坦福開始RCT臨床研究，研究使用年輕人血漿治療老年性癡呆的安全性和有效性。計(jì)劃18名50歲以上的老年性癡呆患者，接受30歲以下男性健康人的血漿治療，目前已經(jīng)有6名受試者接受了治療。研究將根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、大腦掃描和血液疾病相關(guān)生物標(biāo)志物等進(jìn)行效果分析。
過去20年，科學(xué)家先后提出多種抗衰老的方法和概念，其中最著名的4種包括熱量限制、葡萄皮化學(xué)成分白藜蘆醇、端粒酶、免疫抑制劑雷帕霉素和干細(xì)胞，只有熱量限制和雷帕霉素發(fā)現(xiàn)能逆轉(zhuǎn)多種哺乳動(dòng)物多種組織的衰老，但沒有任何一種方法被用于抗衰老治療。在靈長類動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)熱量限制存在相互矛盾的結(jié)果，雷帕霉素毒性作用比較大。年輕血液抗衰老研究是否值得期待，只能等1年后的研究結(jié)果，不過Wagers擔(dān)心這個(gè)研究可能不成功，因?yàn)?0歲年輕人是否存在足夠的抗衰老因子并不知道，是否存在能對(duì)抗老年性癡呆的因子也不清楚。他們也考慮嘗試能使用明確結(jié)構(gòu)的分子開展更具有把握的研究。也有人擔(dān)心這種方法存在一定風(fēng)險(xiǎn)，不過血液和血漿輸入已經(jīng)經(jīng)過長期的臨床應(yīng)用，安全性是有足夠把握的。比較讓人擔(dān)心的問題是，幾乎必然的是許多不法商人會(huì)立刻啟動(dòng)這種商業(yè)行為，干細(xì)胞領(lǐng)域早就已經(jīng)出現(xiàn)了這種亂象。讓我們了解這一明確的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)：目前并沒有證據(jù)證明年輕人的血液能抗衰老。（生物谷Bioon.com）
參考文獻(xiàn)
1.Bert， P. J. AnatomiePhysiologie 1， 69–87 (1864).
2.Kamrin， B. B. J. Dent. Res. 33，824–829 (1954).
3.McCay， C. M.， Pope， F.，Lunsford， W.， Sperling， G. & Sambhavaphol， P. Gerontologia 1， 7–17 (1957).
4.McCay， C. M.， Pope， F. &Lunsford， W. Bull. New York Acad. Med. 32， 91–101 (1956).
5.Horrington， E. M.， Pope， F.，Lunsford， W. & McCay， C. M. Gerontologia 4， 21–31 (1960).
6.Ludwig， F. C. & Elashoff，R. M. Trans New York Acad. Sci. 34， 582–587 (1972).
7.Wright， D. E.， Wagers， A. J.，Gulati， A. P.， Johnson， F. L. & Weissman， I. L. Science 294， 1933–1936(2001).
8.Wagers， A. J.， Sherwood， R. I.，Christensen， J. L. & Weissman， I. L. Science 297， 2256–2259 (2002).
9.Conboy， I. M. et al. Nature433， 760–764 (2005).
10. Carlson， M. E.， Hsu， M. &Conboy， I. M. Nature 454， 528–532 (2008).
11. Elabd， C. et al. Nature Commun.5， 4082 (2014).
12. Ruckh， J. M. et al. Cell StemCell 10， 96–103 (2012).
13. Katsimpardi， L. et al. Science344， 630–634 (2014).
14. Loffredo， F. S. et al. Cell153， 828–839 (2013).
15. Demontis， F.， Patel V. K.，Swindell， W. R. & Perrimon， N. Cell Rep. 7， 1481–1494 (2014).
16. Villeda， S. A. et al. Nature477， 90–94 (2011).
17. Villeda， S. A. et al. NatureMed. 20， 659–663 (2014).
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