專題筆談│兒童癲癇共患精神障礙研究進展
劉 璐，袁 珍，朱 剛
中國實用兒科雜志 2017 Vol.32（4）：269-274
摘要
兒童癲癇共患精神障礙患病率較高，會影響患兒學習及生活，在降低生活質(zhì)量的同時也會給家庭造成嚴重負擔。但兒童癲癇共患精神障礙的診斷率和就診率卻很低，造成這種現(xiàn)象的原因與對癲癇癥狀和精神障礙癥狀的區(qū)分不清以及缺少明確的診斷方法有關。現(xiàn)階段這一方面研究仍很少，文章就兒童癲癇共患精神障礙的患病率、影響因素、機制、診斷、治療的研究進展進行總結(jié)。
關鍵詞
兒童；癲癇；精神障礙；共患
中圖分類號：Ｒ72 文獻標志碼：A
隨著癲癇兒童數(shù)量的增加，精神障礙的高共患率也越來越引起關注。研究表明兒童癲癇共患精神障礙的患病率在21%～60%，比普通人群精神障礙患病率高出3～6倍［1］。亦有研究表明相比于慢性非神經(jīng)系統(tǒng)疾病共患精神障礙患病率（12%）及普通人群患病率（6.6%），非復雜性癲癇患兒精神障礙患病率更高（29%）［2］。當然，由于所使用測量工具的不同，共患率亦有所不同。使用兒童行為學檢測量表（CBCL）評定表明兒童癲癇共患精神障礙的患病率為21%～32%，兒童抑郁評定量表（CDI）為23%～26%，Rutter兒童行為問卷為48%，兒童情感障礙和精神分裂癥問卷（K-SADS）為55%～60%［2］，共患率大體波動在20%～38%［3］。盡管精神障礙共患率如此之高，大部分共患患者并沒有得到相應的診斷和治療，精神癥狀往往被誤認為是癲癇發(fā)作表現(xiàn)或是抗驚厥藥物副反應［2］。
1 影響因素
既往研究表明癲癇是否得到良好控制、發(fā)作時長、發(fā)作頻率、抗驚厥藥物的多藥聯(lián)合使用均可影響精神障礙的共患率［2，4-7，9］。但關于年齡、性別、癲癇分型的研究結(jié)論卻各不相同。Caplan等［4］研究表明女性有更高的焦慮障礙患病率。Kwong等［5］認為女性、更年幼的發(fā)病年齡為抑郁相關因素。Dafoulis等［6］認為起病年齡較晚、男性，與行為學紊亂有關。Oguz等［7］卻認為發(fā)作年齡與焦慮和抑郁無關。同時亦有研究發(fā)現(xiàn)年長者有更多的抑郁表現(xiàn)，而年幼者有更多的焦慮表現(xiàn)［8］。
針對癲癇分型這一問題，既往研究表明復雜部分發(fā)作（CPS）的患者常常表現(xiàn)為反社會和攻擊性，而全面失神發(fā)作（PGE）的患者往往被認為有神經(jīng)質(zhì)性格特點。然而近期研究認為這兩種分型有相同的精神障礙共患率及共患類型［2］，Oguz等［7］和liu等［9］的研究結(jié)果均支持這一觀點。但也有研究稱CPS患者共患抑郁的發(fā)生率更高，而兒童失神發(fā)作（CAE）患者共患焦慮的發(fā)生率更高［8］。Dafoulis等［6］也發(fā)現(xiàn)相比于全身性癲癇患者，局灶性癲癇患者反映較少的行為學問題。關于發(fā)作焦點位置的影響，Liu等［9］的研究結(jié)果表明發(fā)作焦點無論存在于左側(cè)、右側(cè)還是雙側(cè)，抑郁分數(shù)均沒有明顯變化。關于家庭因素的影響，Han等［10］選取了197例癲癇青少年及其父母進行自評報告，對家庭因素（父母與子女關系、 父母性格、 家庭性格）評定，結(jié)果表明父母與子女的關系、父母性格都影響了癲癇青少年精神狀態(tài)，父母抑郁情緒以及過度掌控極大影響了兒童內(nèi)化問題與外化問題分數(shù)。
2 發(fā)生機制
通常認為癲癇共患精神障礙是因為對慢性疾病的情感社交適應不良的結(jié)果，但近期研究發(fā)現(xiàn)，有1/3患兒在癲癇首發(fā)前就已經(jīng)出現(xiàn)精神癥狀，這可能說明了精神障礙與癲癇是一種雙向關系［1，11］。
有研究發(fā)現(xiàn)癲癇與抑郁有相似的海馬改變，這提示兩病之間可能存在某種聯(lián)系以及顳葉發(fā)揮的一個功能性角色。兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波（BECTS）的異常放電會擾亂包含顳葉神經(jīng)回路并引起情緒調(diào)節(jié)失控。最近動物實驗也表明癲癇放電會誘發(fā)抑郁癥狀［9］。
癲癇發(fā)作的主要病理生理機制為興奮性神經(jīng)傳遞功能與抑制性神經(jīng)傳遞功能不平衡所致，而這些神經(jīng)傳遞功能的異常會對情緒、行為及認知功能產(chǎn)生很大影響。如5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）功能低下會引起抑郁情緒，而選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）類和NE再攝取抑制劑（SNRI）類等抗抑郁藥物通過提高突觸間隙5-HT和（或）NE水平起到抗抑郁作用；谷氨酸、乙酰膽堿（Ach）等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)在促進記憶和學習方面有重要作用。當然中樞神經(jīng)傳遞系統(tǒng)關系復雜、存在相互影響，還待進一步闡明，但在一定程度上解釋了癲癇與心理障礙的密切關系。
3 臨床表現(xiàn)與共患病種類
Farshid等［3］研究結(jié)果表明癲癇兒童在注意缺陷或多動、 一般焦慮、 重性抑郁、 分離性焦慮、 社交恐懼分數(shù)上高于一般組，其中注意缺陷多動障礙（ADHD）在兒童癲癇共患精神障礙中最常見。Caplan等［4］選取了69例CAE患兒（6.7～11.2歲）和103名正常兒童進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2/3 CAE可得出精神障礙診斷，其中ADHD和情感性或焦慮障礙最多，21例患ADHD（10例多動，11例注意力不集中），20例患情感性或焦慮障礙（15例焦慮、4例抑郁、1例兩者都有），根據(jù)CBCL分數(shù)窄譜評分（軀體癥狀、社交問題、思考、注意力）顯示37.5%有注意力問題。
研究表明兒童癲癇共患焦慮障礙的患病率為15%～36%，共患抑郁障礙的患病率為8%～35%［11］。Williams等［12］的研究結(jié)果表明癲癇兒童伴有輕、中度焦慮情緒的占23%。值得注意的是，成人可能會直接表達抑郁和焦慮情緒，但兒童患者可能表現(xiàn)出破壞性行為或易激惹性等其他癥狀，而這些癥狀可能不會被識別是抑郁和焦慮的癥狀。Ettinger等［13］選取了44例癲癇患兒（7～18歲），通過CDI和修訂兒童焦慮量表 （RCMAS）進行測評，結(jié)果表明26%超過自評抑郁的臨床顯著邊緣分數(shù)，另外，CDI副分數(shù)也有普遍升高（負性情緒14%、人際關系問題12%、效率低下17%、快感缺乏12%、自我價值認識過低7%），7%甚至達到重度抑郁癥狀的診斷標準，11%有自殺觀念但不會實施，但4.3%表示有自殺想法并有意愿實施，4.4%愛哭，8.9%處于持續(xù)哭泣狀態(tài)，7%感到煩躁不安，8%認為自己不如他人， 2%處于持續(xù)悲傷情緒， 16%僅偶爾悲傷。16%超過焦慮的臨床顯著邊緣分數(shù)，RCMAS副分數(shù)也普遍增加（生理性焦慮23%，擔憂或過度敏感20%，社會擔憂或關注16%）。Vega等［14］選取了45例癲癇患兒（6～16歲）和41名健康者采用兒童行為評定系統(tǒng)（BASC）的焦慮和抑郁副表進行評定，結(jié)果表明11%的CAE患者焦慮分數(shù)達到臨界值，很多癥狀都支持了焦慮障礙診斷標準（APA）， 包括緊張、 擔心不能改變的事情。而在抑郁評定中， 悲傷和愛哭也有所增多， 同樣符合診斷標準。其他表現(xiàn)增多的條目有社交孤立感和自卑。
兒童癲癇共患精神障礙呈現(xiàn)更高的自殺觀念和自殺行為風險［2］。共患焦慮或行為學障礙者自殺率增加12倍，Caplan等［4］研究結(jié)果表明調(diào)查對象中20%有自殺觀念，37%有自殺計劃。此研究同時發(fā)現(xiàn)相比于共患抑郁情緒，兒童癲癇患者更多地共患焦慮情緒和破壞性行為，這一發(fā)現(xiàn)與成人癲癇患者相似。在普通人群中，兒童與青少年患有焦慮障礙者也往往伴有破壞性行為?？紤]到此研究結(jié)果表現(xiàn)的低抑郁共患率，這說明抑郁與此種疾病所表現(xiàn)出的自殺行為沒有明顯關系。另外，共患焦慮和破壞性行為的高患病率預示著一種沖動性，這可能是導致青少年自殺的重要因素，尤其是男性兒童 ［8］。
關于睡眠質(zhì)量問題，Ekinci等 ［15］選取了53例癲癇患兒與28名正常兒童（7～18歲）進行兒童睡眠習慣調(diào)查（CSHQ）、 兒童生活質(zhì)量調(diào)查（KINDL-R）、 破壞行為障礙評分量表（T-DSM-Ⅳ-S， 用于評估ADHD）、 Beck抑郁量表、 狀態(tài)特質(zhì)焦慮量表（STAI）評分， 結(jié)果顯示癲癇兒童CSHQ分數(shù)高， 而分數(shù)較高者呈現(xiàn)相對低的KINDL-R分數(shù)、 相對較高的T-DSM-Ⅳ-S、 Beck抑郁量表、 STAI分數(shù)。T-DSM-Ⅳ-S與CSHQ呈現(xiàn)高度相關。說明癲癇兒童中， 睡眠問題往往導致生活質(zhì)量下降， 睡眠質(zhì)量與精神癥狀需要被認識到是一種雙向關系。
4 診斷
4.1 診斷難度 大約有1/4的癲癇兒童存在智力低下（IQ＜70），但智力低下兒童的精神障礙往往沒有得到充分認識和治療而被“診斷掩蓋”。也就是臨床專家可能會著重關注智力缺陷，而不去考慮精神病態(tài)，因此導致了不及時的診斷和治療。對于智力低下人群的精神障礙診斷很難，因為適用正常人群的診斷標準對于這類人群可能無效。另外，癲癇合并智力低下是否比單純的智力低下有更高精神障礙發(fā)生風險目前還不十分清楚［16］。
對于癲癇兒童共患焦慮障礙的診斷亦較困難，除非表現(xiàn)出拒絕上學、驚恐發(fā)作及強迫癥狀，否則診斷往往被延誤或缺失。對于存在認知障礙的兒童，診斷更困難，因為他們不能準確描述感受和想法，在這種情況下家長或其他信息提供者需要被問及兒童近期在行為、睡眠、活動水平、情感以及社交的明顯變化［16］。
癲癇發(fā)作會使鑒別出焦慮癥狀更困難， 對于癲癇發(fā)作以及癲癇相關事件的恐懼會導致癲癇患兒害怕外出而表現(xiàn)出類似廣場恐怖障礙癥狀， 同時因為害怕再次癲癇發(fā)作導致患兒不愿離開父母而表現(xiàn)出類似分離性焦慮障礙癥狀［16］。對于在公共場合癲癇發(fā)作所產(chǎn)生的羞愧感會使患兒在與人交往時表現(xiàn)出類似社交焦慮障礙，從而導致患兒在社交活動和人際關系中表現(xiàn)出退縮 ［16］。
4.2 診斷手段 現(xiàn)階段還沒有一個明確的針對兒童癲癇共患精神障礙的診斷量表，應用較多的有兒童抑郁評定（CDI）量表、修訂兒童焦慮量表（RCMAS）、兒童情感障礙和精神分裂癥問卷（K-SADS）、兒童行為學檢測量表（CBCL）、多維度兒童焦慮量表（MASC）、兒童行為評定系統(tǒng)（BASC）、社會適應量表（SCAS）、狀態(tài)特質(zhì)焦慮量表（STAI）、癲癇的神經(jīng)學紊亂抑郁調(diào)查（NDDI-E-Y）、兒童抑郁自評量表（DSRSC）、兒童焦慮相關情緒障礙篩查（SCARED）、Kellner癥狀問卷。
Ott等［2］研究表明， CBCL評分對于鑒別癲癇兒童精神病態(tài)者是否需要精神治療的評定價值可能很小。Caplan等［8］研究表明MASC表現(xiàn)為高度敏感性， CBCL表現(xiàn)為高度特異性。對于診斷工具的比較， 若想用K-SADS進行診斷， 患者必須滿足美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第 4版（DSM-Ⅳ）的特殊診斷標準，而CBCL、 CDI、 MASC是基于標準數(shù)據(jù)所提出的一個抑郁和焦慮評分的臨界分數(shù)，因此似乎后者普遍適用性更高。Wagner等［17］研究表明 NDDI-E-Y是一種有效的可用于常規(guī)兒童癲癇共患精神障礙篩查的測量手段， 與CDI-2表現(xiàn)高度一致， 但因其條目中并沒有包含抑郁癥狀中與AED副反應重合的癥狀， 因此后期研究需要探究 NDDI-E-Y分數(shù)與抗癲癇藥物（AED）副反應關系［17］。Oguz 等［7］研究認為STAI與CDI可以作為有效評定工具。Carrozzino等［18］選取了SCARED的單一驚恐發(fā)作條目與Kellner癥狀問卷的單一抑郁條目進行評定， 發(fā)現(xiàn)24.1%的兒童癲癇患者出現(xiàn)驚恐發(fā)作， 正常對照組為0， 52.2%的兒童癲癇共患抑郁， 正常對照組為6.2%， 這一研究結(jié)果說明單一驚恐發(fā)作條目和抑郁條目足以判斷焦慮兒童的情感狀態(tài)， 因此認為在臨床篩查兒童癲癇是否共患焦慮抑郁時應該選取具有足夠特異條目的量表。
4.3 自評測試的重要性 由于現(xiàn)階段大多使用的測評工具需要父母來完成問卷填寫，但其實父母所反映的異常條目與患兒本身所反映的條目可能存在一定出入。
Dafoulis等［6］選取了106例特發(fā)性癲癇患兒（6～9歲）和305名健康兒童進行Vanderbilt父母評定量表以及K-SADS-PL對兒童ADHD進行評定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)癲癇患兒父母更多反映多動、 情緒管理問題以及較少的親社會行為， 父母評定在同齡人問題、 注意力減退、 焦慮抑郁上兩組沒有區(qū)別。
Reilly等［16］選取了5～15歲癲癇兒童進行SCAS父母匯報版本（69例）和自評版本（48例）以及CDI自評版本（48例）進行評定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)自評版本有32.2%的兒童達到臨界值，父母匯報版本量表中有15.2%達到臨界值，其中30%以上患兒達到了身體傷害和分離焦慮副量表的臨界值，而只有9%達到強迫副量表的臨界值，這可能是因為父母會更多的注意到身體傷害和分離焦慮而會忽略強迫癥狀。產(chǎn)生分離焦慮的原因可能是父母和兒童都害怕在兒童獨處時候發(fā)作癲癇，甚至會害怕如果他們不在一起，其他成人不知道該如何控制兒童癲癇。而產(chǎn)生身體傷害焦慮的原因是擔心癲癇發(fā)作會對身體造成傷害從而導致對這一方面過度焦慮。而在CDI中有20.9%的患兒超過平均值，在自評中焦慮癥狀表現(xiàn)得更多，因此應重視兒童自評的重要性［19］。
之前一項關于父母匯報癲癇兒童癥狀研究表明，兒童超過臨界分數(shù)的領域主要在特殊恐懼癥、強迫及創(chuàng)傷后應激障礙，很少出現(xiàn)在一般性焦慮、分離性焦慮、社交障礙。以往研究與近期研究的明顯差異原因可能在于測量工具標準不同和采取樣本不同，由于所選取樣本并非基于人群基數(shù)，所以可能代表意義不大。以往研究大多基于父母匯報結(jié)果，而近期研究表明父母匯報與兒童自評結(jié)果差異較大，然而對于有智力缺陷兒童來說完成自評較難，所以研究出一種評定手段令智力缺陷兒童也能匯報自己的情感癥狀顯得尤為重要［19］。
5 治療
5.1 治療需求 Ott等［2］研究結(jié)果表明盡管有61%的患者共患精神障礙，但只有33%得到了精神健康服務， 也就是說有將近67%的共患患者并沒有得到精神科方面的治療。隨著兒童年齡每增長5歲，得到治療的可能性增加3.75倍，而對于父母的平均教育水平低于高中水平的，兒童得到治療可能性減少［2］。抗驚厥藥物多藥聯(lián)合也會使癲癇兒童的精神問題得到治療的可能性增加，這是因為當使用多藥治療時會更多出現(xiàn)行為學和認知方面的副反應，這將促使其向精神科的轉(zhuǎn)診，同時使用多種藥物可能會使父母或臨床醫(yī)生認為這個兒童患病更重而因此需要精神科干預。患有CPS的患者相比于PGE更容易獲得精神科治療，這可能是因為家長和神經(jīng)科醫(yī)生更多關注癲癇發(fā)作， 而將這些行為學紊亂歸為癲癇表現(xiàn)，同時因為PGE沒有猝發(fā)表現(xiàn)和公眾普遍觀念認為這類疾病患兒不會出現(xiàn)精神障礙，因此阻礙了有效的精神科治療［2］。
5.2 認知行為治療 相比較單一治療方法， 藥物治療與認知行為治療結(jié)合對于癲癇共患抑郁呈現(xiàn)出更好的治療效果。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）指南強調(diào)除對12～18歲的嚴重抑郁患兒可使用藥物治療以外， 對于12歲及以下患者更應考慮心理治療方法［20］。
5.3 藥物治療 決定是否使用精神類藥物治療的一個首要因素是需要詳細評估引起精神或行為紊亂的原因。評估時需要考慮包括癲癇本身因素、癲癇治療、相關的腦損傷和失調(diào)、對癲癇的反應以及與癲癇及其治療無關的因素。在開始使用精神藥物治療精神癥狀前需要詳細了解病史來判斷兒童所產(chǎn)生的情感癥狀是否是由于AED撤藥反應、大劑量AED多藥聯(lián)合使用或使用了有行為異常副反應的AED［16］。如果癲癇本身或所使用的藥物是引起精神障礙的原因，那么對于所使用的抗驚厥藥物需要進行調(diào)整。
大多數(shù)精神類藥物并非是兒童癲癇的禁忌，如治療ADHD的鹽酸哌甲酯、托莫西汀、可樂定及控制精神病癥狀的利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑等，均不易誘發(fā)癲癇發(fā)作，一些SSRI類藥物甚至可以抗癲癇。但需要注意的是，其中的一些藥物是強效的肝藥酶抑制劑，因此需要考慮與抗驚厥藥物聯(lián)合使用時是否會增加抗驚厥藥物的副反應。許多研究表明，行為治療等其他的干預方式可能更加適合癲癇共患精神障礙的治療。因此并不建議將藥物治療作為一線治療手段，但是如果評估后認為精神障礙比較嚴重，必須進行藥物干預，那么藥物治療確實會起到立竿見影的作用［20］。
SSRI類抗抑郁藥為治療癲癇兒童合并抑郁焦慮的一線藥物，表現(xiàn)為副反應少，用法簡單，多為每日1次口服，并且極少出現(xiàn)致命性藥物過量反應，與AED藥物共同使用表現(xiàn)為相對安全的藥物交互作用，如舍曲林、氟西汀等對于消除癲癇患兒的抑郁癥狀有效，且呈現(xiàn)出很小的副反應。SNRI類抗抑郁藥文拉法辛以及其他類別的抗抑郁藥如安非他酮有稍高些的誘發(fā)發(fā)作的風險，不作為癲癇患者的藥物首選，但這僅僅是針對成人癲癇共患抑郁患者而言，現(xiàn)階段針對兒童的使用數(shù)據(jù)還很少。不建議使用三環(huán)類抗抑郁藥物治療癲癇共患抑郁及焦慮的患者，因為三環(huán)類抗抑郁藥物多會降低癲癇發(fā)作的閾值，增加發(fā)作風險［16］。
盡管既往研究認為AED的使用會誘發(fā)焦慮，尤其是多藥聯(lián)合使用，但近期研究證明，一些AED如丙戊酸鈉、加巴噴丁、拉莫三嗪等對于治療成人的焦慮有效，普瑞巴林對緩解社交焦慮和一般焦慮障礙有效，拉莫三嗪對緩解創(chuàng)傷后應激障礙有效，加巴噴丁對緩解社交焦慮有效［1］。AED治療癲癇發(fā)作的同時之所以能夠緩解焦慮，可能取決于AED的作用機制，有些AED如拉莫三嗪可以抑制谷氨酸興奮性神經(jīng)傳遞從而緩解因神經(jīng)遞質(zhì)活躍而引起焦慮，相反，γ-氨基丁酸（GABA）類AED如巴比妥、苯巴比妥、丙戊酸鈉、加巴噴丁等通過激動GABA受體而直接改善焦慮情緒［1］。因此，在決定使用抗驚厥藥物的使用時需要考慮患者的基礎精神情況。同樣，一些精神類藥物也被發(fā)現(xiàn)具有一定的抗驚厥作用，比如地西泮、勞拉西泮現(xiàn)已作為兒童抗驚厥藥物使用，氯硝西泮被發(fā)現(xiàn)對治療失神發(fā)作、肌陣攣性癲癇、失張力性發(fā)作有效［1］。
參考文獻 (略)
（2016-11-01收稿）
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