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胰腺癌在癌癥中相對少見，發(fā)病率約占所有癌癥的 3%，但這看似不高的發(fā)病，卻無法阻止它戴上“癌癥之王”的桂冠，占外分泌胰腺癌 80-90% 的侵襲性胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDA）是最具侵襲性的腫瘤，它病程隱蔽，臨床癥狀出現(xiàn)晚，生長迅速，患者通常預(yù)后不良，缺乏有效的治療手段。目前針對胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法為化療，少數(shù)情況下可以手術(shù)切除，但晚期患者的五年存活率僅有 7% ，因此全世界都迫切需要對胰腺癌的深入研究。

2018年3月Smruti Pushalkar等人，在《Cancer Discovery》上發(fā)表了一篇論文，科研人員們發(fā)現(xiàn)與健康的胰腺相比，癌變的胰腺中含有明顯而豐富的微生物群。與腸道微生物相比，這些在胰腺腫瘤中的微生物差異性增大，且消除這些微生物群可以避免侵入性和侵襲性的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）。在單核細(xì)胞中，PDA微生物群通過差異性激活選擇性Toll樣受體產(chǎn)生免疫耐受程序。這些數(shù)據(jù)表明，內(nèi)源性微生物群會(huì)促使PDA特征的免疫抑制“癱瘓”，并認(rèn)為微生物群在調(diào)節(jié)疾病進(jìn)展的過程中具有治療靶點(diǎn)的潛力。

科研人員將具有熒光標(biāo)記的腸球菌排泄物口服灌胃給野生型（WT）小鼠。表示微生物遷移進(jìn)入胰腺，預(yù)示腸道微生物可以直接影響胰腺微環(huán)境。

16S rRNA 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明患有PDA的小鼠和人相較于正常情況明顯存在該微生物群，且經(jīng)qPCR分析證實(shí)，與正常相比，患有PDA的小鼠和人的微生物群豐度增加。

為了確定微生物是否導(dǎo)致胰腺發(fā)育不良，他們使用發(fā)育緩慢的胰腺癌KC模型。 無菌KC小鼠抵御了疾病的發(fā)展和間質(zhì)擴(kuò)張，相較于年齡相當(dāng)?shù)膶φ战MKC小鼠，無菌群組表現(xiàn)出延遲的腺泡消除，胰腺功能減退，并且腫瘤內(nèi)纖維化減少和胰腺重量下降。

而且在侵入式原位PDA模型中使用KPC衍生的腫瘤細(xì)胞的模型，給WT小鼠口服消除微生物群的抗生素治療方案減少了約50％腫瘤影響。

與我們之前的結(jié)果一致，消除微生物對治療腫瘤疾病有促進(jìn)作用。此外，KPC衍生的排泄物會(huì)重新加快腫瘤生長，而再增殖來自年齡相當(dāng)?shù)腤T小鼠的排泄物未能顯著減少腫瘤的生長。我們也同時(shí)證實(shí)了腸道微生物遷移到胰腺與B. pseudolongum重新增殖有關(guān)。

分析腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞的表型（TAM），推測消除微生物導(dǎo)致還原免疫抑制且伴隨著M1樣的TAMs增加，從而表達(dá)更高的MHC II，CD86，TNF-α，IL-12和IL-6。

我們發(fā)現(xiàn)來自腸道微生物的無細(xì)胞提取物攜帶PDA的宿主減少了MHC II的表達(dá)，但相較于對照組小鼠，在脾巨噬細(xì)胞中卻上調(diào)了IL-10。來自B. pseudolongum小鼠的無細(xì)胞提取物具有相似的作用減輕巨噬細(xì)胞的M1分化。

因?yàn)槲覀儓?bào)告說巨噬細(xì)胞極化驗(yàn)證了我們假設(shè)，PDA中的T細(xì)胞免疫原性微生物消除會(huì)激活腫瘤浸潤性T細(xì)胞。因此，抗微生物治療會(huì)導(dǎo)致增強(qiáng)PDA中的免疫。此外，微生物消除增強(qiáng)了CD4  T細(xì)胞的TH1極化以及CD4  T細(xì)胞獲得細(xì)胞毒性CD8  T細(xì)胞表型，如上調(diào)T-BET，TNF-α，IFN-γ和CD38。

值得注意的是，使用抗生素后，來自KPC小鼠的排泄物的微生物的增殖逆轉(zhuǎn)了與微生物相關(guān)的腫瘤內(nèi)免疫原性。總的來說，這些數(shù)據(jù)表明微生物群體調(diào)節(jié)在PDA中的免疫原性。

用來源于腸道微生物的無細(xì)胞提取物處理WT小鼠或KC小鼠的巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞攜帶來自腸道的PDA的宿主微生物，可減少免疫細(xì)胞的活化。相比之下，腸道微生物夾帶的巨噬細(xì)胞的對照組，并未表現(xiàn)出抑制性狀態(tài)。我們進(jìn)一步推測是否由PDA微生物群攜帶的巨噬細(xì)胞在抗原呈遞時(shí)是有缺陷的。

從抗生素誘導(dǎo)的PDA腫瘤中收集TAMs，相對于對照組小鼠，消除微生物的小鼠表現(xiàn)出增加活化T細(xì)胞的能力。將PDA浸潤的T細(xì)胞從培養(yǎng)基中轉(zhuǎn)移到對照小鼠，經(jīng)抗生素治療的PDA浸潤小鼠的T細(xì)胞減少了腫瘤負(fù)擔(dān)約50％。

此外，因?yàn)槲⑸锵险{(diào)了腫瘤內(nèi)CD4 的PD-1表達(dá)，我們假定微生物消除與PD-1指導(dǎo)具有協(xié)同效應(yīng)療法。盡管PD-1阻斷不能保護(hù)對照小鼠免于原位PDA的作用，但基于腫瘤大小可以與微生物消除性口服抗生素進(jìn)行協(xié)同作用，且與αPD-1進(jìn)行聯(lián)合治療。

我們以前曾報(bào)道過多種PRR，包括TLR3，TLR4，TLR7，TLR9，NLRP3，Dectin-1和Mincle是在PDA中上調(diào)尿激酶，他們的激活可以加速腫瘤發(fā)生及誘導(dǎo)先天性和適應(yīng)性免疫抑制。我們假設(shè)PRR活性的增高是通過PDA微生物群促進(jìn)了免疫耐受。與我們的假設(shè)一致，在腫瘤微環(huán)境中，我們發(fā)現(xiàn)腸道微生物無細(xì)胞提取物來自于KC小鼠，可以誘導(dǎo)的多種不同的激活PRR的細(xì)胞系，與來自WT小鼠的腸道微生物提取物相比，作用最顯著的PRR是TLR2，TLR4和TLR5。

通過流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)TLR2和TLR5在PDA的巨噬細(xì)胞中發(fā)生上調(diào)，且對它們進(jìn)行抑制會(huì)加速腫瘤生長并加劇先天和適應(yīng)性免疫抑制。而抑制體內(nèi)TLR的信號傳導(dǎo)，可以通過阻止TRAF6消除PDA的促進(jìn)效應(yīng)。在抑制TLR的情況下，巨噬細(xì)胞攜帶PDA微生物群已經(jīng)證明信號傳導(dǎo)無法抑制T細(xì)胞免疫，進(jìn)而說明PDA微生物群通過TLR信號傳遞TAMs誘導(dǎo)免疫耐受。

科研人員們發(fā)現(xiàn)與健康的胰腺相比，癌變的胰腺中含有明顯而豐富的微生物群，與腸道中相比，這些在胰腺腫瘤中的微生物差異性增大，且消除這些微生物群可以避免侵入性和侵襲性的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）。微生物消除與PDA腫瘤微環(huán)境的免疫原性重編程有關(guān)，包括還原髓系來源的抑制細(xì)胞和增加M1巨噬細(xì)胞分化，促進(jìn)TH1分化的免疫細(xì)胞的激活。微生物消除也有助于通過上調(diào)PD-1表達(dá)來進(jìn)行針對檢查點(diǎn)的免疫治療。在單核細(xì)胞中，PDA微生物群通過差異性激活選擇性Toll樣受體產(chǎn)生免疫耐受程序。這些數(shù)據(jù)表明，內(nèi)源性微生物群會(huì)促使PDA特征的免疫抑制“癱瘓”，并認(rèn)為微生物群在調(diào)節(jié)疾病進(jìn)展的過程中具有治療靶點(diǎn)的潛力。

通過胰腺導(dǎo)管進(jìn)入胰腺的腸道微生物，導(dǎo)致胰腺中微生物過剩，而這些微生物誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞，使免疫細(xì)胞無法被激活，從而導(dǎo)致免疫抑制，讓癌細(xì)胞“明目張膽”的擴(kuò)增起來。消滅腸道微生物，捍衛(wèi)健康胰腺勢在必行!

參考文獻(xiàn)： Pushalkar S, Hundeyin M, Daley D, et al. The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression[J]. Cancer discovery, 2018.[3]