流行病學(xué)
結(jié)節(jié)?。⊿A）是一種病因不明的多系統(tǒng)肉芽腫性疾病，可能是基因易感人群暴露于不明抗原的一種過(guò)度的肉芽腫性反應(yīng)結(jié)果。1877年英國(guó)醫(yī)生Hutchinson首次報(bào)道了1例皮膚結(jié)節(jié)病，后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，它可累及全身各個(gè)系統(tǒng)，以肺部和胸內(nèi)淋巴系統(tǒng)最為常見，神經(jīng)系統(tǒng)受累較少見，不到5％的結(jié)節(jié)病患者侵犯神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害的表現(xiàn)，稱為神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)?。╪eurosarcoidosis，NS）。在1％的情況下，它只侵犯神經(jīng)系統(tǒng)，稱為孤立性神經(jīng)結(jié)節(jié)病。近年來(lái)其發(fā)病率呈增高趨勢(shì)，但關(guān)于該病的研究只有少量的報(bào)道，該病常無(wú)特征性癥狀及體征，臨床表現(xiàn)多樣，臨床極易誤診。本研究通過(guò)對(duì)NS的研究進(jìn)展予以綜述，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。
流行病學(xué)
結(jié)節(jié)病是一種全球性疾病，所有種族、年齡、性別均可發(fā)病。70％的患者發(fā)病年齡在25歲-45歲。在歐洲和日本，年齡超過(guò)50歲的女性是結(jié)節(jié)病的第二發(fā)病高峰。年齡小于15歲或大于70歲極少發(fā)病。大多數(shù)研究表明婦女的患病率稍高一些，且發(fā)病率呈增高趨勢(shì)。NS平均發(fā)病年齡介于33-41歲之間，較其他類型結(jié)節(jié)病遲發(fā)。約50％的患者合并全身性疾病，30％-70％出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。所有系統(tǒng)的結(jié)節(jié)病因?yàn)榉尾?、心臟或神經(jīng)系統(tǒng)受累導(dǎo)致的死亡率為1％-5％。
臨床表現(xiàn)
NS的神經(jīng)系統(tǒng)任何部分均可受累，臨床表現(xiàn)多樣，顱神經(jīng)、下丘腦和垂體是最常受累部位。臨床表現(xiàn)主要取決于肉芽腫的位置和大小。
2.1 顱神經(jīng)病變 顱神經(jīng)病變是其最常見的臨床表現(xiàn)。任何顱神經(jīng)均可能受到影響，多發(fā)性顱神經(jīng)麻痹較常見。約50％-75％的成人NS患者中出現(xiàn)顱神經(jīng)病變，可能與結(jié)節(jié)性肉芽腫易侵犯基底部軟腦膜，導(dǎo)致基底腦膜炎有關(guān)。常見的非特異性癥狀包括頭痛、共濟(jì)失調(diào)、疲勞、惡心、嘔吐、認(rèn)知功能障礙、抑郁、震顫等。最常受累的第7對(duì)顱神經(jīng)，可出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)面神經(jīng)病變，表現(xiàn)為面神經(jīng)麻痹或舌前三分之二味覺減弱或喪失。Heerfordt’s綜合征是一種顱神經(jīng)病變（主要是面神經(jīng)），以葡萄膜炎、腮腺腫大、發(fā)熱三聯(lián)征為主要特征，該綜合征高度提示結(jié)節(jié)病。約38％的患者可累及視神經(jīng)，常發(fā)生在育齡女性，出現(xiàn)視神經(jīng)炎、視乳頭水腫、視野缺損與盲點(diǎn)擴(kuò)大、視力下降等。與視神經(jīng)相比，顱神經(jīng)支配的眼外?。?，4，6）的影響較小。第8對(duì)顱神經(jīng)受累可導(dǎo)致聽覺或前庭功能障礙，但它可能是無(wú)癥狀的，僅腦干聽覺誘發(fā)電位檢測(cè)到異常。
2.2 無(wú)菌性腦膜炎 高達(dá)40％的患者可出現(xiàn)急性或慢性腦膜炎。可表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、頸強(qiáng)直，有時(shí)表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變及多發(fā)性神經(jīng)病。基底膜受影響是可出現(xiàn)顱神經(jīng)病變。腦脊液檢查可出現(xiàn)特征性改變。慢性腦膜炎較常見，需要長(zhǎng)期治療，而急性腦膜炎對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好。
2.3 下丘腦、垂體功能障礙 下丘腦和垂體功能障礙比較常見的，通常是由于室管膜下肉芽腫性浸潤(rùn)在第三腦室。隨著性腺機(jī)能減退，尿崩癥、高泌乳素血癥、自主神經(jīng)功能障礙是最常見的內(nèi)分泌表現(xiàn)。
2.4 顱內(nèi)占位、腦積水 以顱內(nèi)占位的形式發(fā)病者較少，可單發(fā)或多發(fā)，鄰近腦實(shí)質(zhì)或腦實(shí)質(zhì)的肉芽腫可表現(xiàn)類似于膠質(zhì)瘤、腦膜瘤。橋小腦角肉芽腫與神經(jīng)鞘瘤表現(xiàn)相似。顱內(nèi)占位可能是無(wú)癥狀的，但可以阻礙腦室系統(tǒng)，導(dǎo)致腦積水，也可引起癲癇發(fā)作。
2.5 癲癇發(fā)作 7％-22％的NS患者中可出現(xiàn)癲癇發(fā)作，可表現(xiàn)為全面性或局灶性發(fā)作。其病因包括腦膜浸潤(rùn)與皮質(zhì)刺激，實(shí)質(zhì)性腫塊，下丘腦功能障礙相關(guān)的代謝紊亂，還可能與肉芽腫性小血管炎相關(guān)。腦電圖有助于診斷。出現(xiàn)癲癇發(fā)作，通常需抗驚厥藥控制。
2.6 脊髓損害 在最近的一項(xiàng)研究中，約14％的NS患者中出現(xiàn)脊髓損害。多呈亞急性或慢性病程，中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病臨床表現(xiàn)通常出現(xiàn)在診斷后2年，與腦結(jié)節(jié)病不同，脊髓結(jié)節(jié)病臨床表現(xiàn)出現(xiàn)更晚，發(fā)病年齡更大，可引起蛛網(wǎng)膜炎、馬尾神經(jīng)功能障礙、硬膜內(nèi)和硬膜外病變、髓內(nèi)和髓外病變。臨床表現(xiàn)包括腰痛、腿痛、無(wú)力、感覺減退或缺失、截癱、大小便障礙等。脊髓MRI對(duì)脊髓損害的診斷具有較高價(jià)值。
2.7 周圍神經(jīng)病 NS患者中約4％-20％發(fā)生周圍神經(jīng)病變，臨床呈急性、亞急性或反復(fù)發(fā)作性，可發(fā)生于結(jié)節(jié)病的各個(gè)階段。可表現(xiàn)為單神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)根病變、Guillain-Barre綜合征、對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病等。尺神經(jīng)和腓神經(jīng)是最常受影響，AIDP和多發(fā)性單神經(jīng)病變常合并顱神經(jīng)病變。臨床表現(xiàn)為感覺異常、受影響肌肉無(wú)力或腱反射消失、神經(jīng)痛。此外，患者可能會(huì)出現(xiàn)對(duì)稱性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變。
2.8 肌病 結(jié)節(jié)性肌病通常是無(wú)癥狀的，常在尸檢中發(fā)現(xiàn)及確診，有癥狀的肌病患者小于1％，通常伴有其他系統(tǒng)的結(jié)節(jié)病。可表現(xiàn)對(duì)稱近端四肢無(wú)力、肌肉疼痛和僵硬，偶爾可捫及結(jié)節(jié)。肌肉活檢可明確診斷。血清肌酸激酶有時(shí)升高。
輔助檢查
3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 ACE以往被認(rèn)為與血壓的調(diào)控有關(guān)，經(jīng)研究證實(shí)，它是第一個(gè)被公認(rèn)為活動(dòng)性結(jié)節(jié)病的生化標(biāo)志物。血清ACE升高可見于結(jié)節(jié)病，連續(xù)的血清ACE水平被作為結(jié)節(jié)病疾病進(jìn)展的標(biāo)志，少部分患者還可出現(xiàn)高鈣血癥、血沉增快。當(dāng)軟腦膜受累時(shí)，腦脊液會(huì)出現(xiàn)如下改變：40％-70％白細(xì)胞增多，以淋巴細(xì)胞升高為主；40％-73％蛋白升高；10％-20％出現(xiàn)低糖；53％出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶和IgG指數(shù)增高；24％-55％腦脊液血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）升高。但也有1/3的患者腦脊液檢查可無(wú)特征性改變。腦脊液ACE識(shí)別NS的特異性高（94％-95％），但不敏感（24％-55％）。類似于血清ACE，腦脊液ACE水平正常不能排除結(jié)節(jié)病的診斷，然而，腦脊液ACE升高提示應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估NS的可能性。
3.2 影像學(xué) Sharma基于過(guò)去30年37例NS的分析，其中有29例顯示胸腔內(nèi)異常，故胸部X線可作為常規(guī)篩查手段。此外，還可行腹部彩超、心臟彩超等檢查排外多系統(tǒng)結(jié)節(jié)病。CT掃描可顯示腦積水、顱內(nèi)鈣化，增強(qiáng)CT可顯示腫瘤樣病變鄰近白質(zhì)水腫或占位效應(yīng)，但對(duì)于許多中樞性NS的CT表現(xiàn)不如MRI敏感。MRI是NS首選的影像學(xué)診斷技術(shù)。軟腦膜受累時(shí)T1WI表現(xiàn)為彌漫性或結(jié)節(jié)性軟腦膜增厚和強(qiáng)化。腦實(shí)質(zhì)病變T2WI可表現(xiàn)為多個(gè)小的、無(wú)強(qiáng)化的腦室周圍白質(zhì)或皮質(zhì)下白質(zhì)高信號(hào)，這種影像學(xué)改變也可在多發(fā)性硬化（MS）中觀察到。不同于MS，NS側(cè)腦室周圍白質(zhì)病變，通常不會(huì)出現(xiàn)Dawson手指征。MRI還能很好的顯示顱神經(jīng)受累，在增強(qiáng)T1WI可表現(xiàn)為單向或雙側(cè)顱神經(jīng)增粗或強(qiáng)化。垂體、下丘腦和硬腦膜受累也有類似影像學(xué)表現(xiàn)。NS脊髓病變的影像學(xué)特點(diǎn)根據(jù)受累部位不同而改變。椎管內(nèi)病變表現(xiàn)為在T2WI高信號(hào)，T1WI低信號(hào)。椎管外病變，特別是軟脊膜受累，通常表現(xiàn)為線性或小病灶強(qiáng)化。
3.3 神經(jīng)電生理檢查 肌電圖（EMG）和神經(jīng)傳導(dǎo)研究（NCS）可以提示大纖維神經(jīng)病變和肌病，當(dāng)周圍神經(jīng)受損，NCS可以提示感覺或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)異常，表現(xiàn)為無(wú)/小電位和速度降低。經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)募に睾?或免疫抑制治療EMG和NCS可以改善。視覺誘發(fā)電位、腦干誘發(fā)電位和瞬目反射有助于顱神經(jīng)病變的檢測(cè)，35％患者腦干聽覺異常，43％患者視覺誘發(fā)電位異常，而體感誘發(fā)電位很少檢測(cè)到異常。腦電圖可以檢測(cè)由NS引起的急性腦膜腦炎早期階段和癲癇樣放電。
3.4 組織學(xué)病變 部位的組織學(xué)活檢是診斷結(jié)節(jié)病的金標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)節(jié)病的特征性病變是非干酪樣上皮樣細(xì)胞肉芽腫。上皮樣細(xì)胞肉芽腫是由高度活化的單核吞噬細(xì)胞（上皮樣細(xì)胞和巨核細(xì)胞）和淋巴細(xì)胞組成。巨噬細(xì)胞的胞漿中可見包涵體，包含星形小體和紹曼小體。肉芽腫的組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)無(wú)特性，可見于分支桿菌和真菌感染，或?yàn)楫愇锘蛲鈧慕M織反應(yīng)，亦可見于第三期梅毒、淋巴瘤等，應(yīng)行鑒別。但在器官中見到同樣的組織病變，結(jié)合臨床資料，可診斷本病。
診斷標(biāo)準(zhǔn)
由于NS發(fā)病率低，缺乏對(duì)其病因的認(rèn)識(shí)，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)難以構(gòu)建。然而，Zajicek JP等和Hoitsma E等先后提出NS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)診斷進(jìn)行分類，包括明確診斷、很可能診斷、可能診斷?？刹捎靡韵聵?biāo)準(zhǔn)：（1）NS的臨床表現(xiàn)；（2）排除其他可能的原因；（3）神經(jīng)系統(tǒng)組織活檢；（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的實(shí)驗(yàn)室檢查：腦脊液蛋白、細(xì)胞升高，存在寡克隆區(qū)帶，MRI提示結(jié)節(jié)性病灶，胸部影像學(xué)檢查異常，血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶水平升高；（5）系統(tǒng)性結(jié)節(jié)病的證據(jù)。由于神經(jīng)活檢困難，只有在少數(shù)情況下可診斷明確，具備以上（1）、（2）、（3）可確診NS；（1）、（2）、（4）、（5）診斷為很可能NS；僅具備（1）、（2）兩項(xiàng)，不具備（3）、（4）、（5）項(xiàng)診斷為可能NS。
治療
目前尚無(wú)治愈結(jié)節(jié)病的方法，治療僅僅是改變?nèi)庋磕[過(guò)程及其臨床預(yù)后。NS的治療主要是基于臨床經(jīng)驗(yàn)，缺乏大型的前瞻性多中心研究。當(dāng)前的治療手段包括藥物治療、放射治療和手術(shù)治療，以藥物治療為主要手段。
5.1 藥物治療 糖皮質(zhì)激素仍然是結(jié)節(jié)病的一線治療藥物。糖皮質(zhì)激素治療NS確切機(jī)制尚不清楚，但可能是由于已知的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。這些作用包括干擾白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，抑制白細(xì)胞進(jìn)入炎癥部位，抑制多種體液因子如參與肉芽腫形成中的細(xì)胞因子釋放。尤其是，糖皮質(zhì)激素能拮抗巨噬細(xì)胞的分化和抑制其功能。他們阻斷細(xì)胞因子如IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子的釋放。糖皮質(zhì)激素還可以通過(guò)與T細(xì)胞受體結(jié)合進(jìn)而抑制T細(xì)胞活性。一般情況下，起始劑量通常是40mg/d，由于NS的激素劑量通常高于其他部位的結(jié)節(jié)病，故NS推薦1mg/（kg·d）的起始劑量。在嚴(yán)重的情況下，推薦使用靜脈點(diǎn)滴甲基強(qiáng)的松龍1000mg/d維持使用3d，以達(dá)到高負(fù)荷的起始劑量，然后減量至1mg/（kg·d）強(qiáng)的松維持6-8w，強(qiáng)的松小于10-25mg/d或等效劑量的其他類型激素，在少部分患者中癥狀趨于復(fù)發(fā)。急性起病患者的療程通常為3-6月，慢性病程患者可能需要低劑量激素維持?jǐn)?shù)年。長(zhǎng)期應(yīng)用激素治療應(yīng)注意相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，如高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、消化道潰瘍、感染及神經(jīng)精神癥狀等。
當(dāng)激素治療6-8周效果不佳或不能耐受激素的不良反應(yīng)時(shí)，可加用免疫抑制劑，如甲氨喋呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺。在安全性和有效性的基礎(chǔ)上，甲氨蝶呤和硫唑嘌呤可優(yōu)先使用。甲氨蝶呤是結(jié)節(jié)病的二線治療藥物，由于甲氨蝶呤有延遲效應(yīng)，它必須聯(lián)合糖皮質(zhì)激素以迅速起效。一般推薦每周口服或皮下注射10-25mg，主要的不良反應(yīng)包括貧血、中性粒細(xì)胞減少、肝功能異常、肺炎等，故需同時(shí)口服葉酸1mg/d，定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能。硫唑嘌呤已被用于治療激素難治性NS，常用口服劑量為2-3mg/kg，潛在的不良反應(yīng)與甲氨蝶呤相似，但硫唑嘌呤較甲氨喋呤具有更高的感染率。
作為第三線治療，抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）生物制品如英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗已被用于治療NS。抗TNF-α治療之前，應(yīng)排除結(jié)核感染。關(guān)于阿達(dá)木單抗治療NS的數(shù)據(jù)較少，英夫利昔單抗較其更常用，通常推薦在第1周、第3周、第5周靜脈注射3mg/kg的負(fù)荷劑量，以后每6周給藥一次。Sodhi等回顧了4例NS受試者，最初予環(huán)磷酰胺治療病情仍迅速進(jìn)展，隨后用英夫利昔單抗治療，4例受試者臨床癥狀快速好轉(zhuǎn)，且影像學(xué)表現(xiàn)與臨床反應(yīng)是一致，提示英夫利昔單抗治療難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病可能比環(huán)磷酰胺更有效，但仍需大型的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。
5.2 放射治療 對(duì)于藥物治療效果不佳或手術(shù)禁忌證的情況，推薦顱腦放射治療。Bruns等報(bào)道了1例原發(fā)性肺結(jié)節(jié)病合并孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病的病例，MRI顯示左側(cè)基底節(jié)明顯結(jié)構(gòu)性病變，手術(shù)治療后繼續(xù)口服糖皮質(zhì)激素，但效果不佳，故予20Gy低劑量顱腦放射治療后病情穩(wěn)定。
5.3 手術(shù)治療 當(dāng)出現(xiàn)腦積水時(shí)可行腦室腹腔引流術(shù)，對(duì)于腦實(shí)質(zhì)或脊髓占位性病變可行手術(shù)解除占位，術(shù)后需繼續(xù)口服激素治療。
預(yù)后
急性或亞急性起病的患者比慢性病程患者預(yù)后好。盡管32％的顱神經(jīng)病變或無(wú)菌性腦膜炎可能會(huì)復(fù)發(fā)，但其預(yù)后是最好的。周圍神經(jīng)病變、慢性腦膜炎、癲癇發(fā)作通常表明慢性病程，預(yù)后差。
小結(jié)
由于對(duì)NS發(fā)病率低，對(duì)其認(rèn)識(shí)不夠和對(duì)該疾病的報(bào)道少，其誤診率較高，錯(cuò)誤的診斷可能延誤病情或使治療不當(dāng)造成嚴(yán)重后果，組織學(xué)診斷雖是金標(biāo)準(zhǔn)，但腦活體組織檢查術(shù)困難，應(yīng)結(jié)合臨床、影像，特別應(yīng)著重于應(yīng)用MRI增強(qiáng)、腦脊液檢查，同時(shí)建議行胸部X線、彩超等檢查排外多系統(tǒng)結(jié)節(jié)病。NS治療目前仍是以糖皮質(zhì)激素為主，放射治療、手術(shù)治療都有報(bào)道，但使用較少。
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中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志 2017年4月第34卷第4期
作者：王芬 張明（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）
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