《Lancet Oncology》 雜志2019年12月刊載[20(12):e715-e728.]意大利、瑞士、法國(guó)、德國(guó)、荷蘭、英國(guó)、奧地利、丹麥的Franceschi E , Hofer S , Brandes AA ,等二十五位專家聯(lián)合撰寫的《歐洲神經(jīng)腫瘤協(xié)會(huì)(EANO)聯(lián)合歐洲罕見癌癥協(xié)作組(EURACAN)青春期后和成年髓母細(xì)胞瘤患者診斷、治療、和隨訪臨床指南。EANO-EURACAN clinical practice guideline for diagnosis, treatment, and follow-up of post-pubertal and adult patients with medulloblastoma.》( doi: 10.1016/S1470-2045(19)30669-2.)。

歐洲神經(jīng)腫瘤協(xié)會(huì)（EANO）聯(lián)合歐洲罕見癌癥協(xié)作組（EURACAN）的指南為青春期后和成年髓母細(xì)胞瘤患者的診斷、治療和隨訪提供了建議。該指南基于2016年WHO對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤的分類以及1980年以來發(fā)表的科學(xué)進(jìn)展。該指南旨在為診斷和管理決策提供指導(dǎo)，并限制不必要的治療和費(fèi)用。鑒于成人髓母細(xì)胞瘤的數(shù)據(jù)稀缺，我們建議盡可能以成人數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，但如果有理由，還包括從兒科數(shù)據(jù)中得出的建議。我們的建議是向患者和醫(yī)護(hù)人員以及歐洲的衛(wèi)生保健從業(yè)人員提供的，以在歐洲從事青春期后和成年髓母細(xì)胞瘤患者治療的專業(yè)人員為資源。該指南的實(shí)施需要多學(xué)科的醫(yī)護(hù)結(jié)構(gòu)以及明確的診斷和治療過程。

引言

髓母細(xì)胞瘤是小腦的胚胎性腫瘤，是第二常見的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤。髓母細(xì)胞瘤在青春期后的病人和成年人中很少見，占這個(gè)年齡組的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的不到1%的組(女性骨齡至少15歲，男性骨齡至少為17歲，或成年人)，其發(fā)病率為0.6-1例/百萬人/年。為了便于閱讀，本綜述將把這部分人群稱為成年人。髓母細(xì)胞瘤的生物學(xué)特性在不同的年齡組之間存在差異，導(dǎo)致不同的預(yù)后模式，從而影響治療決策。

髓母細(xì)胞瘤有治愈的潛力，目前使用多模態(tài)的方法，手術(shù)切除后再行放化療，治療所帶來的成人的5年總體生存率可達(dá)70%。要達(dá)到這些結(jié)果，跨學(xué)科管理至關(guān)重要。髓母細(xì)胞瘤預(yù)后良好，但后期的結(jié)果也有待解決。關(guān)于成人髓母細(xì)胞瘤患者的治療所獲得的數(shù)據(jù)很少，因此，尚無可行的基于循證證據(jù)的指南。所以，我們遵循修訂的世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第4版提供一個(gè)多學(xué)科的臨床實(shí)踐共識(shí)指南。所有的作者都被要求對(duì)他們的陳述按發(fā)表的指南得循證證據(jù)水平和建議等級(jí)進(jìn)行分類。在本文中，將診斷措施和治療干預(yù)的循證證據(jù)分為四級(jí)(I -IV級(jí)，以第I班為最高循證水平)，將建議分為三個(gè)層次(A、B、C級(jí)，其中A級(jí)為建議的最高級(jí))。

本綜述為成人髓母細(xì)胞瘤的診斷和治療提供可能達(dá)到最佳的方法，包擴(kuò)預(yù)防、診斷、篩查、治療和隨訪，包含治療和維持治療的不良反應(yīng)。它不涉及姑息性治療。這是第一個(gè)歐洲神經(jīng)腫瘤協(xié)會(huì)(EANO)聯(lián)合歐洲罕見癌癥協(xié)作組(EURACAN)的成人髓母細(xì)胞瘤患者指南。

發(fā)育與分子遺傳學(xué)

髓母細(xì)胞瘤表現(xiàn)為生物學(xué)上和臨床上的小腦胚胎性腫瘤的異質(zhì)性群組。識(shí)別出四個(gè)分子亞組(無翅基因型[WNT]，音猬基因型[SHH]，第3組，和第4組)，每組與不同的分子有關(guān)，有不同的臨床特征和預(yù)后。亞組在疾病風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，形成適應(yīng)治療的基本基礎(chǔ)，決定是否使用靶向治療，并為正在進(jìn)行的研究確定途徑。

無翅基因型-髓母細(xì)胞瘤(WNT-MB)亞群被認(rèn)為起源于較低級(jí)別的菱形唇祖細(xì)胞（rhombic lip progenitors），約占所有髓母細(xì)胞瘤的約10%。這些腫瘤發(fā)生于兒童(>4歲)和青春期后或成年患者。與年齡小于16歲的無翅基因型-髓母細(xì)胞瘤(WNT-MB)患者相比，成人無翅基因型-髓母細(xì)胞瘤(WNT-MB)可能不會(huì)有同樣的好的結(jié)果。

小腦顆粒神經(jīng)元祖細(xì)胞(GNP)可能是音猬基因型髓母細(xì)胞瘤（SHH-MB）的細(xì)胞來源，經(jīng)常發(fā)生在小腦半球。在(3歲以下)嬰兒和(>16歲;約占成年患者的60%)成人中，被激活的音猬基因 TP53^WT髓母細(xì)胞瘤代表最常見的亞型。成人音猬基因型髓母細(xì)胞瘤（SHH-MB）有比兒童音猬基因型髓母細(xì)胞瘤（SHH-MB）較高的突變負(fù)荷，占成人音猬基因型髓母細(xì)胞瘤（SHH-MB）的80%以上，患者攜帶有PTCH1或SMO的改變，這些患者是分子靶向治療的最佳人選。迄今為止。髓母細(xì)胞瘤的免疫治療尚未得到評(píng)估，但已知總體突變負(fù)荷，和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)程度一樣低。

大多數(shù)非無翅基因型（non-WNT）和非音猬基因型髓母細(xì)胞瘤（non-SHH-MB）都在第4組中，這些腫瘤被認(rèn)為起源于位于小腦中線的神經(jīng)祖細(xì)胞。第3組的腫瘤在成人中很罕見。

關(guān)鍵的基因事件和預(yù)后因素，如高水平MYC基因擴(kuò)增(預(yù)后差)和協(xié)定的全染色體遺傳變異模式(對(duì)預(yù)后有利)已被確定屬兒童疾病。在成人髓母細(xì)胞瘤中也發(fā)現(xiàn)了影響預(yù)后的因素(如CDK6[細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶]擴(kuò)增)；但它們的相關(guān)性和任何與定義髓母細(xì)胞瘤實(shí)體或分子亞群相關(guān)的仍然有待得到確認(rèn)。在過去幾年里，非音猬基因型和無翅基因型的新的分子亞型分別得到確定，從而可以提供一個(gè)必要的平臺(tái)以進(jìn)行進(jìn)一步的調(diào)查。

專家組:診斷和治療選擇的高基本循證證據(jù)

IA級(jí)

·髓母細(xì)胞瘤必須根據(jù)2016年的WHO分類進(jìn)行分類

·分期和反應(yīng)評(píng)估必須包括腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測(cè)軟腦膜播散

·成人髓母細(xì)胞瘤應(yīng)該進(jìn)行顱腦脊髓軸的放射治療

IIA級(jí)

·顱腦脊髓MRI應(yīng)作為標(biāo)準(zhǔn)診斷成像

·應(yīng)該進(jìn)行大體完全切除術(shù)；然而，若手術(shù)不安全，或不可行，或兩方面皆有，應(yīng)該行最大程度的安全切除術(shù)，保護(hù)重要功能區(qū)域，并留下殘留的腫瘤 

·髓母細(xì)胞瘤成年患者應(yīng)采用全身性系統(tǒng)治療，而不考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)類別 

IIB級(jí)

·應(yīng)該進(jìn)行T-階段評(píng)估，因?yàn)榭赡軐?duì)成年患者有預(yù)后價(jià)值 

IIIA級(jí)

·所有的患者都應(yīng)該接受心理和社會(huì)方面的支持性治療

IIIB級(jí)

·可以進(jìn)行M-階段評(píng)估，盡管尚不清楚其對(duì)成年患者的預(yù)后價(jià)值

診斷

早期診斷和篩查

髓母細(xì)胞瘤是一種罕見的成人散發(fā)性疾病，可以快速發(fā)展，這使得早期發(fā)現(xiàn)和篩查具有挑戰(zhàn)性。髓母細(xì)胞瘤患者通常是在他們表現(xiàn)出臨床癥狀后得到診斷。應(yīng)使用腦部MRI檢測(cè)髓母細(xì)胞瘤(IIA級(jí);專家組意見)。在專門的神經(jīng)腫瘤中心作檢查，可能有利于更快速和協(xié)調(diào)開始診斷和治療。

髓母細(xì)胞瘤是一種罕見的遺傳性腫瘤癌癥易致病性綜合征。Waszak和同事們根據(jù)罕見的可變負(fù)荷（variant burden ）分析，定義和描述了6個(gè)臨床相關(guān)的兒童髓母細(xì)胞瘤易感基因的特征(APC，BRCA2、PALB2、PTCH1、SUFU、TP53)。一半的具有破壞性遺傳突變（germline mutations ）的患者未被識(shí)別出有關(guān)的家族癌癥史。作者推薦將遺傳咨詢和遺傳檢測(cè)（genetic counselling and genetic testing ）作為對(duì)具有APC^mut WNT-MB（髓母細(xì)胞瘤）和SHH-MB（髓母細(xì)胞瘤）遺傳突變的患者標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療措施。據(jù)報(bào)道，TP53、PTCH1、SUFU種系突變患者易患SHH-MB（髓母細(xì)胞瘤）。到目前為止，關(guān)于對(duì)Li-Fraumeni 綜合征(有TP53種系突變)的患者的親屬進(jìn)行髓母細(xì)胞瘤的篩查達(dá)成了一些共識(shí)。長(zhǎng)期遵守早期腫瘤檢測(cè)方案監(jiān)測(cè)，包括每年一次檢查腦部MRI，對(duì)有病理性TP53種系變異的個(gè)體已被證明是可行的，且早期腫瘤檢測(cè)與長(zhǎng)期生存改善相關(guān)。Gorlin綜合征(痣樣基底細(xì)胞癌綜合征nevoid basal cell carcinoma syndrome )，與包括PTCH1和SUFU的SHH路徑的種系突變有關(guān)，是導(dǎo)致常染色體顯性遺傳、腫瘤易發(fā)的條件。約5%的家庭成員患有SHH-MB（髓母細(xì)胞瘤），通常在3歲以前。因此，推薦對(duì)有SUFU突變攜帶者，在出生后的頭幾年里進(jìn)行腦部磁共振檢查。Turcot綜合征患者，發(fā)生有APC基因的種系突變，易患WNT-MB（髓母細(xì)胞瘤）。種系DNA的全外顯子組測(cè)序有可能揭示在癌癥綜合征中髓母細(xì)胞瘤的其他推定的原因。然而，對(duì)罕見的種系攜帶者進(jìn)行早期髓母細(xì)胞瘤監(jiān)測(cè)的建議，仍然是一個(gè)有巨大挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域。

雖然使用血清標(biāo)志物或液體活檢進(jìn)行早期髓母細(xì)胞瘤的檢測(cè)在技術(shù)上是可行的，仍在對(duì)這些措施進(jìn)行臨床前的評(píng)估中。除了通過腦脊液(CSF)播散，髓母細(xì)胞瘤可通過血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，為早期診斷提供了可能的工具。

病史及臨床檢查

因?yàn)榈湫偷哪[瘤位置在后顱窩，患者常表現(xiàn)出顱內(nèi)壓升高、腦積水或小腦癥狀。因?yàn)樗鼈冇泻芨叩奈挥?/span>小腦半球的SHH突變腫瘤的發(fā)病率，臨床特征包括軀干性共濟(jì)失調(diào)和步態(tài)障礙(68%)，頭痛(>90%)，惡心和嘔吐(特別是清晨的空腹嘔吐[fasting emesis in the morning ],59%);頸部強(qiáng)直(neck stiffness )，一般情況下降(a decreasing general condition )，且嗜睡(lethargy )，癥狀隨診斷時(shí)的年齡而異。成人更容易出現(xiàn)四肢共濟(jì)失調(diào)（ataxia of the extremities）。也可能發(fā)生神經(jīng)認(rèn)知障礙，主要包括注意力、視覺感知和語(yǔ)言流暢性受損（impaired attention, visual perception, and verbal fluency）。髓母細(xì)胞瘤易于在蛛網(wǎng)膜下腔播散，但很少會(huì)轉(zhuǎn)移到神經(jīng)系統(tǒng)以外的位置，如淋巴結(jié)、骨髓、骨骼、肺和肝臟，從而會(huì)導(dǎo)致癥狀。因此,每次會(huì)診時(shí)，進(jìn)行徹底的臨床和神經(jīng)系統(tǒng)檢查是必要的。然而，除了轉(zhuǎn)移到骨骼，會(huì)經(jīng)常導(dǎo)致局部疼痛，在大多數(shù)情況下，這種播散是無癥狀的，通常只在監(jiān)測(cè)檢查中發(fā)現(xiàn)。

診斷成像

腦部MRI是評(píng)估和隨訪髓母細(xì)胞瘤的首選方法。腦部CT上的高密度可以幫助鑒別髓母細(xì)胞瘤與毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤(圖1)。在兒科神經(jīng)腫瘤委員會(huì)的反應(yīng)評(píng)估(RANO)中已經(jīng)闡述了推薦使用磁共振成像。診斷時(shí)的及隨訪時(shí)的腦部MRI應(yīng)包括軸位或三維(3D) T1加權(quán)，T2加權(quán)，流體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid-attenuated inversion recovery ），彌散加權(quán)成像(DWI)和對(duì)比增強(qiáng)后T1-加權(quán)序列(IIIA級(jí))。無間距（gap）連續(xù)掃描層厚不應(yīng)超過4毫米，要求應(yīng)用現(xiàn)代相控陣線圈（modern phased-array coils），以保持采集時(shí)間在合理的范圍之內(nèi)。RANO（神經(jīng)腫瘤反應(yīng)評(píng)估）工作組建議未見對(duì)比增強(qiáng)的腫瘤部分應(yīng)該是反應(yīng)的另外一個(gè)關(guān)鍵特征。由于彌散受限，表觀彌散稀疏值低，髓母細(xì)胞瘤的DWI（彌散加權(quán)成像）常呈高信號(hào)。大多數(shù)(85-100%)髓母細(xì)胞瘤不均勻增強(qiáng)，水腫不明顯。除了不均勻性，另有出現(xiàn)囊腫或壞死(占腫瘤的50-90%)、鈣化(10-40%)和出血(5-15%)。

SHH-MB（髓母細(xì)胞瘤）在小腦半球內(nèi)，通常有一個(gè)橫向的位置，水腫較其他類型的髓母細(xì)胞瘤多，有更強(qiáng)的彌散受限。WNT-MB（髓母細(xì)胞瘤）常局限于Luschka孔（the foramen of Luschka ，四腦室外側(cè)孔）周圍，且經(jīng)常出血。第4組瘤的特點(diǎn)是很少或沒有對(duì)比劑攝取。由于第四組髓母細(xì)胞瘤傾向于沿神經(jīng)軸播散，包括大部分尾部、髓母細(xì)胞瘤可發(fā)生脫落轉(zhuǎn)移和附著性腦膜播散（meningeosis），因此，需要精確的脊柱MRI分期（spinal MRI staging ）。術(shù)后掃描可以顯示手術(shù)人工偽影（surgical artefacts ）或出血。因此,所有患者術(shù)前或術(shù)后2-3周應(yīng)進(jìn)行脊柱MRI檢查，及在隨訪中有局部復(fù)發(fā)、全身性轉(zhuǎn)移和出現(xiàn)可以歸因于脊髓癥狀的患者，但不是常規(guī)進(jìn)行的(IIB級(jí))。脊髓成像應(yīng)包括矢狀位、軸位或三維序列對(duì)比增強(qiáng)T1加權(quán)成像；軸位圖像應(yīng)該采用軸位成像將髓周靜脈與病理性對(duì)比劑攝取相鑒別(IIIB級(jí))。為保證高分辨率成像，成人的椎管應(yīng)至少分兩部分檢查。顱內(nèi)無進(jìn)展能高度預(yù)測(cè)在脊髓MRI上蛛網(wǎng)膜下腔播散。因此。在對(duì)成年髓母細(xì)胞瘤患者的隨訪中，不認(rèn)為完整的顱腦和脊柱MRI放射影像學(xué)分期檢查是標(biāo)準(zhǔn)。

蛛網(wǎng)膜下腔腫瘤結(jié)節(jié)往往在對(duì)比增強(qiáng)后的T1加權(quán)圖像上無強(qiáng)化。DWI（彌散加權(quán)成像）是一個(gè)非常敏感的工具，可以檢測(cè)這些非強(qiáng)化的結(jié)節(jié)，并幫助鑒別腫瘤復(fù)發(fā)和治療誘發(fā)的改變。另外，在高分辨率T2加權(quán)圖像上可以清楚地檢測(cè)到蛛網(wǎng)膜下腔無強(qiáng)化的轉(zhuǎn)移瘤，而三維脊髓造影技術(shù)可以最佳描述脊柱轉(zhuǎn)移瘤。在局部放射影像學(xué)報(bào)告和中樞神經(jīng)放射學(xué)回顧之間的相關(guān)的差異支持這方面的專門技術(shù)的重要性。因此在治療前應(yīng)進(jìn)行中樞性回顧或會(huì)診咨詢（A central review or reference consultation ）。

圖1:髓母細(xì)胞瘤的CT和MRI表現(xiàn)。

(A) CT上呈高密度，與低級(jí)別星形膠質(zhì)瘤的低密度相反。(B)T2加權(quán)磁共振圖像上的等信號(hào)到略高信號(hào)表現(xiàn)。(C)典型地，只有部分腫瘤不均勻強(qiáng)化。(D)彌散加權(quán)成像和表觀擴(kuò)散系數(shù)圖具有高細(xì)胞密度。(E)大多數(shù)髓母細(xì)胞瘤起源于第四腦室的頂部。導(dǎo)水管的擴(kuò)張是腦室內(nèi)生長(zhǎng)的典型標(biāo)志。(F)髓母細(xì)胞瘤通常沿腦脊液(CSF)通路傳播。腦脊液播散作為初起表現(xiàn)和腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)很常見。(G)整個(gè)神經(jīng)軸的對(duì)比增強(qiáng)成像?？赡転閬喰头较蛱峁┰\斷提示的模式:(H)WNT中的出血 ；(I)SHH的小腦半球位置；(J)第3組有顯著增強(qiáng)和軟腦膜播散；(K)第4組輕度強(qiáng)化或無強(qiáng)化。

圍手術(shù)期檢查

除了MRI成像，分期和反應(yīng)評(píng)估應(yīng)包括在術(shù)前或術(shù)后14天進(jìn)行腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，以發(fā)現(xiàn)軟腦膜播散(II A級(jí))。尚不清楚術(shù)后腰椎腦脊液抽取比腦室造瘺術(shù)中吸出腦脊液以診斷軟腦膜病變更為敏感。考慮到高治愈率，應(yīng)勸告患者建議保存生育能力(IIIA級(jí))。應(yīng)定期檢查記錄術(shù)前和術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)認(rèn)知，內(nèi)分泌、聽覺、眼睛運(yùn)動(dòng)、外周神經(jīng)、和腎功能(IIIA級(jí))，對(duì)所有患者都應(yīng)提供心理和社會(huì)支持。

輔助性檢查

對(duì)有相應(yīng)臨床癥狀的患者以及有腫瘤復(fù)發(fā)的患者應(yīng)進(jìn)行胸部和腹腔CT檢查，或以氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（PET）檢查替代(IIIB級(jí))。正電子發(fā)射斷層掃描不能作為診斷或隨訪時(shí)的常規(guī)檢查。不應(yīng)該使用腦電圖診斷和隨訪無癲癇發(fā)作的患者(IIIA級(jí))。所有患者的髓母細(xì)胞瘤組織，腦脊液和血液樣本應(yīng)冷藏保存，以備將來的分子標(biāo)志物研究。

術(shù)前管理

由于髓母細(xì)胞瘤常表現(xiàn)為有顱內(nèi)壓增高的體征和癥狀的急癥，術(shù)前快速進(jìn)行CT、磁共振成像，或兩項(xiàng)檢查均需要，以檢測(cè)和描述病變的表征。手術(shù)治療的流程取決于阻塞性腦積水的嚴(yán)重性。如果可能的話,應(yīng)用明確的腫瘤切除手術(shù)以緩解阻塞性腦積水(III A級(jí))。腫瘤切除后，大多數(shù)患者無需進(jìn)一步行腦脊液分流術(shù)。如果不能立即明確的手術(shù)，通過Kocher 點(diǎn)（Kocher 's point ，側(cè)腦室穿刺點(diǎn)），或通過Frazier 鉆孔（Frazier burr hole ）應(yīng)該暫時(shí)放置緊急的腦室外引流(II A級(jí))。其他的替代選擇是行內(nèi)鏡下第三腦室造瘺術(shù)。

血管源性腫瘤水腫應(yīng)術(shù)前給予皮質(zhì)類固醇以減少(III A級(jí))，一般每天8毫克地塞米松，清晨單劑量服用。沒有癲癇發(fā)作的病人不需要基礎(chǔ)性抗癲癇藥預(yù)防。髓母細(xì)胞瘤的病人很少有的癲癇發(fā)作，應(yīng)服從第一次癲癇發(fā)作時(shí)服用抗驚厥藥物(III A級(jí)）。術(shù)前處理應(yīng)經(jīng)腦瘤委員會(huì)的多學(xué)科討論。

活組織檢查和切除

大多數(shù)患者表現(xiàn)為由腫瘤引起的腫塊占位效應(yīng)引起的腦積水或癥狀。對(duì)所有患者應(yīng)該進(jìn)行殘余體積小于1·5立方厘米的大體全切除術(shù)(GTR)以緩解出現(xiàn)的癥狀，便于快速診斷(II A級(jí))。應(yīng)在術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)進(jìn)行腫瘤切除，且應(yīng)在病人數(shù)量多（high-volume）的中心進(jìn)行。如果在解剖學(xué)上全切除術(shù)是可行的，如果初次手術(shù)未達(dá)到大體全切除（GTR），應(yīng)考慮進(jìn)行二次探查手術(shù)（second-look operation ）。如果腦干受累，留下殘余腫瘤通常是安全的。術(shù)后MRI檢查應(yīng)在48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行(III A級(jí))

在第4組腫瘤患者中，大體全切除術(shù)（GTR）的未進(jìn)展生存獲益（progression free-survival benefit ）已經(jīng)得到證明。在大體全切除術(shù)（GTR）要么不安全要么不可行的情況下，應(yīng)進(jìn)行最大程度的安全切除術(shù)，以保護(hù)重要功能區(qū)域，留下殘余的腫瘤(IIA級(jí))。髓母細(xì)胞瘤成年患者中少見術(shù)后小腦性緘默癥(cerebellar mutism )。然而,自述有語(yǔ)言障礙（self-reported speech difficulties might ）可能比以前認(rèn)為的更為多見。因此，對(duì)于中線腫瘤，我們推薦膜髓帆入路（the telovelar approach ），盡量減少牽拉（retraction）。

組織學(xué)分類和分子診斷

根據(jù)修訂的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(2016)中綜合診斷的概念，髓母細(xì)胞瘤實(shí)體必須由組織學(xué)和分子或遺傳特征兩方面來定義(IA級(jí))。對(duì)腫瘤的確切標(biāo)注以區(qū)分髓母細(xì)胞瘤實(shí)體能使得對(duì)患者作出精確的風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)分層。所有髓母細(xì)胞瘤實(shí)體對(duì)應(yīng)于世WHO IV級(jí)。為進(jìn)行組織病理學(xué)診斷，腫瘤被分配到四類實(shí)體之一:根據(jù)形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的原理，分為典型的、促結(jié)締組織增生的或結(jié)節(jié)狀的(DNMB)，廣泛結(jié)節(jié)狀，或大細(xì)胞/間變性(圖2)。從遺傳學(xué)角度定義的組成部分包括四個(gè)實(shí)體:WNT激活的，SHH激活的和TP53^WT, SHH激活的和TP53^mut，或非WNT和非SHH。

在非WNT或非SHH指定下，第3組和第4組作為臨時(shí)性變異型被包括在內(nèi)(圖2)。可用的經(jīng)過驗(yàn)證的、強(qiáng)有力的方法，進(jìn)行這種分類和作出鑒別診斷。聯(lián)合免疫組織化學(xué)標(biāo)志物包括β-catenin（連環(huán)蛋白）、Yap1,filamin （細(xì)絲蛋白）、p75-NGFR（神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體） Gab1, Otx2, 和p53，進(jìn)行有針對(duì)性的測(cè)序和拷貝數(shù)評(píng)估(如熒光原位雜交)，能做到精確分配一個(gè)特定的髓母細(xì)胞瘤實(shí)體和安全不地排除組織學(xué)的類似，如小細(xì)胞癌、黑色素細(xì)胞腫瘤，或神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤。互補(bǔ)方法的分類在mRNA(NanoString, RNA-Seq)或DNA水平(拷貝數(shù)變異、甲基化排列的表觀遺傳學(xué)分類，或最小甲基化分級(jí)法)，作為在臨床診斷中得到過驗(yàn)證的輔助工具，是有用的，可能有助于區(qū)分鑒別診斷，暫時(shí)性變異型(如，第3組或第4組)，和新的亞型。這樣的分子亞分類已經(jīng)成為兒科髓母細(xì)胞瘤診斷的常規(guī)程序，也應(yīng)被視為成人髓母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)程序的一部分。

在成人中，SHH激活的TP53^WT髓母細(xì)胞瘤代表著最常見的類型。大多數(shù)患者中，SHH激活是由PTCH1或SMO的準(zhǔn)診斷性突變（the quasi-diagnostic mutations ）引起。大多數(shù)成年人都有SMO。大多數(shù)成人SHH-MB（髓母細(xì)胞瘤）攜帶體細(xì)胞TERT（（端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶））啟動(dòng)子突變。在少數(shù)SJJ激活的和WNT激活的腫瘤中，存在IDH1突變。TERT（端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶）和IDH1（異檸檬酸脫氫酶）突變是神經(jīng)膠質(zhì)瘤亞群的遺傳標(biāo)志性事件，它們若單獨(dú)存在，不考慮分子，組織學(xué)和免疫組織化學(xué)背景，就不能區(qū)分惡性小腦膠質(zhì)瘤和髓母細(xì)胞瘤。組織學(xué)檢查方面，大多數(shù)SHH-MB（髓母細(xì)胞瘤）在蘇木精和伊紅染色以及網(wǎng)狀霉素染色中顯示DNMB型。即使這類模式只出現(xiàn)在受限制的區(qū)域，它使腫瘤有資格被診斷為DNMB。SHH-MB（髓母細(xì)胞瘤）的一個(gè)較小部分顯示典型的組織學(xué)。TP53^mut在成人SHH-MB中很少見，可在復(fù)發(fā)性腫瘤中重新發(fā)生。根據(jù)WHO的分類， TP53應(yīng)該在所有SHH-MB中有排序。約15%的成年髓母細(xì)胞瘤主要由WNT激活引起，達(dá)到通過激活CTNNB1基因中的體細(xì)胞突變。因此，存在CTNNB1突變應(yīng)該是經(jīng)測(cè)序來證實(shí)，以確切診斷大多數(shù)的WNT腫瘤。

然而，APC中的其他失活突變是罕見，可能提示種系突變(家族性結(jié)腸息肉病)。幾乎所有的WNT-MB都表現(xiàn)出典型的組織學(xué)，只有一小部分的成年WNT-MB（髓母細(xì)胞瘤）具有6號(hào)染色體的單體性。非-WNT-MB或非SHH -MB約占成人髓母細(xì)胞瘤的25%。個(gè)轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳學(xué)分類表明，成人非WNT-MB和非SHH-MB主要代表4組變異。大部分非WNT-MB和非SHH-MB顯示典型的形態(tài)學(xué)。在細(xì)胞遺傳學(xué)上，大多數(shù)患者會(huì)存在17q等臂染色體。此外，某些患者還會(huì)出現(xiàn)如CDK6等的擴(kuò)展，而在成人MYC或MYCN的擴(kuò)增很少見。

圖2:髓母細(xì)胞瘤的神經(jīng)病理學(xué)分類

(A) 最常見的成人實(shí)體存在的綜合診斷。綠色箭頭的寬度表示在組織學(xué)和遺傳學(xué)定義的實(shí)體之間最顯著的關(guān)聯(lián)。

(B) 遺傳學(xué)定義，最常見的成人實(shí)體存在。

FISH=熒光原位雜交。MIP=分子反轉(zhuǎn)探針分析。NGS=下一代測(cè)序。NA =未獲得。*第3組和第4組是暫時(shí)的變異形。?目前正處于臨床診斷的驗(yàn)證階段。

一般治療建議

我們建議在專業(yè)神經(jīng)腫瘤中心治療患有這種罕見疾病的病人。有經(jīng)驗(yàn)的病人數(shù)多的中心可以提供更迅速、更協(xié)同、以及最新的治療路徑?？赡芸紤]將年齡小于21歲的年輕人納入兒科試驗(yàn)。一般來說，在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行治療應(yīng)該優(yōu)先于個(gè)體的治療。

預(yù)后因素

來自對(duì)大型兒科試驗(yàn)的分析所導(dǎo)出的臨床生物預(yù)后因素，在對(duì)成年人的回顧性研究中并未得到一致性的證實(shí)。Chang分期系統(tǒng)描述了腫瘤浸潤(rùn)的程度(T1-T4)，將轉(zhuǎn)移分期再細(xì)分為M0(沒有轉(zhuǎn)移的證據(jù))，M1(顯微鏡下在腦脊液中的腫瘤細(xì)胞)，M2(小腦、大腦蛛網(wǎng)膜下腔、或第三腦室，或第四腦室的明顯的結(jié)節(jié)播散)，M3(脊髓蛛網(wǎng)膜下腔的明顯的結(jié)節(jié)播散)和M4(神經(jīng)軸外轉(zhuǎn)移)。T期在兒科研究中不具有預(yù)后性，然而，來自成人的數(shù)據(jù)顯示T期在預(yù)后中的作用，分期應(yīng)該因此在成人中進(jìn)行(II B級(jí))。如放射組學(xué)等先進(jìn)的方法可促進(jìn)髓母細(xì)胞瘤的分期；然而，這些方法離臨床應(yīng)用還很遠(yuǎn)。兒童診斷時(shí)處于M期是有預(yù)后意義的，但它在成人中的作用則不太清楚；一些系列研究報(bào)道轉(zhuǎn)移性疾病患者有更糟糕的結(jié)果，而其他人則沒有。 M-期可能最終被用于分配患者到預(yù)后組（prognostic groups ）(III C級(jí))。在一些兒科研究中，術(shù)后腫瘤殘留是獨(dú)立的預(yù)后因素，但在其他的研究中則不是，在成人中也不是預(yù)后因素。

值得注意的是，在相同的亞型組中，成人的結(jié)果不同于嬰兒和兒童。大細(xì)胞/間變的組織學(xué)被認(rèn)為具有成年人的高危特征。相比第4組腫瘤，SHH-MB（髓母細(xì)胞瘤）有更有利的無進(jìn)展生存，且總體生存率高。WNT-MB（髓母細(xì)胞瘤）似乎也沒有分享到和16歲以下的患者同樣有利的結(jié)果。相比兒童的野生型，兒童的SHH亞型中的 MYCN擴(kuò)增和TP53突變會(huì)產(chǎn)生較差的預(yù)后。相比兒童，成人中的TP53突變更有可能構(gòu)成體細(xì)胞突變，因?yàn)樗麄兒苌倥c如Li-Fraumeni綜合征等基因綜合征的臨床定義相關(guān)。因此,他們對(duì)成人的預(yù)后意義可能與兒童不同。在兒童中，與MYCN擴(kuò)增相關(guān)的不良預(yù)后不會(huì)擴(kuò)展到第4組腫瘤；然而，成人之間是否存在類似的關(guān)系仍有待確定。

綜上所述，相比兒童，大細(xì)胞/間變性組織學(xué)、非WNT或非SHH(第4組)成人髓母細(xì)胞瘤的預(yù)后較差。殘留腫瘤、轉(zhuǎn)移性疾病和有TP53突變的SHH-MB（髓母細(xì)胞瘤）可能比沒有這些特征的結(jié)果更糟糕。對(duì)獲得的信息應(yīng)該謹(jǐn)慎使用，，因?yàn)樗饕獊碜?/span>對(duì)非同質(zhì)性治療的患者的回顧性隊(duì)列。此外,成年人的數(shù)據(jù)要么是相互矛盾的，要么是根據(jù)非常小的數(shù)字，在未來的試驗(yàn)中，對(duì)成年患者有必要進(jìn)行前瞻性的驗(yàn)證。

外科手術(shù)治療

中線髓母細(xì)胞瘤可通過兩種方式接近，一種是經(jīng)小腦蚓部中線入路，另一種是首選經(jīng)膜髓帆入路。對(duì)腦室內(nèi)腫瘤可能需要切除下蚓部。如果向上延伸切除，應(yīng)盡量獲得足夠的進(jìn)入第四腦室的通道，以避免廣泛的小腦牽拉(III B級(jí))。有一半的成年人髓母細(xì)胞瘤發(fā)生在小腦半球，需要旁正中的入路。膜髓帆入路有利于切除延伸至側(cè)方腦池的腫瘤。病人取俯臥位或側(cè)俯臥位（公園長(zhǎng)椅位，park-bench position ）。取坐位的好處是手術(shù)視野清晰，但也伴隨著發(fā)生空氣栓塞和顱腔積氣（pneumatocephalus）的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。建議術(shù)后48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行MRI檢查以量化切除范圍，定義殘余腫瘤的量，并獲得基線成像以便進(jìn)一步的隨訪研究。第二次探查手術(shù)應(yīng)考慮在術(shù)后掃描上是否可見有超過1·5立方厘米的殘余腫瘤。

放射治療

在兒科人群中，使用充分的劑量方案的放射治療的質(zhì)量與治療結(jié)果有很強(qiáng)的相關(guān)性。因此，推薦高水平的質(zhì)量保證（IIIA級(jí)）。從兒科試驗(yàn)中得到的放療數(shù)據(jù)，在大多數(shù)情況下，被外推到成人。顱腦脊髓照射是強(qiáng)制性的(IA級(jí))，由于大的靶區(qū)體積，因此在技術(shù)上比較復(fù)雜。在標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置中（In the standard setting），放療是術(shù)后交付的。對(duì)脊柱（backbone）采用顱腦脊髓照射，總劑量為36Gy，每日劑量為1·8Gy，或劑量為35.2Gy，每日劑量為1.6GGy，每星期五次。此外，對(duì)后顱窩局部劑量增加，一般使用總劑量達(dá)54-55.8Gy來完成。

有一個(gè)正在進(jìn)行的關(guān)于腫瘤瘤床或后顱窩的適當(dāng)?shù)膭┝?/span>的討論。在后顱窩，高于50Gy的劑量比低劑量治療的效果更好(III A級(jí))。在一項(xiàng)兒科試驗(yàn)(COG ACNS0331)，只針對(duì)腫瘤瘤床以減少推量體積與標(biāo)準(zhǔn)劑量有同等的作用。但是，目前對(duì)這種修改還沒有在成年人中進(jìn)行研究。將顱腦脊髓的照射劑量減少至23.4Gy，并結(jié)合化療，已在兒科試驗(yàn)中使用，且可能被用于成(人IIIB級(jí))。在即將進(jìn)行的試驗(yàn)中，在對(duì)中間風(fēng)險(xiǎn)的成人髓母細(xì)胞瘤化療之外的放療劑量減少，將進(jìn)行前瞻性探索(例如，NCT01857453)。

在對(duì)自給自足表現(xiàn)狀態(tài)（self-containing performance status），且有可見轉(zhuǎn)移性疾病、以及預(yù)后不良的患者使用基于每日的超分割（hyperfractionated ）放療的中心，超分割放療(1.0Gy每日2次，達(dá)到40Gy顱顱脊髓照射劑量；60 Gy后顱窩-推量；68 Gy腫瘤瘤床推量；50-60Gy的轉(zhuǎn)移性沉積的推量)可能是標(biāo)準(zhǔn)分割聯(lián)合化療的替代，得到4年總體生存率達(dá)91%(II級(jí)B)。

如采用光子放射治療，由于劑量的適形性和均勻性（dose conformity and uniformity ）較好，則應(yīng)采用螺旋斷層放射治療（helical tomotherapy ）或容積調(diào)強(qiáng)度弧形治療（volumetric intensity modulated arc therapy ）(IIIB級(jí))。此外，如果使用螺旋調(diào)強(qiáng)放療(也稱為斷層放療tomtherapy)，可以避免旨在消除作為潛在的設(shè)置誤差重要來源的分野（field patching ）。如果可行，質(zhì)子治療可考慮作為螺旋調(diào)強(qiáng)放療或容積調(diào)強(qiáng)弧形治療的替代方案，以減少長(zhǎng)期的副作用(IIIB級(jí))。使用質(zhì)子治療的兒童和使用光子治療的兒童有相似的生存結(jié)果。依照兒科研究方案，我們推薦術(shù)后28-42天開始放療。

全身系統(tǒng)性治療

髓母細(xì)胞瘤是一種化學(xué)敏感性腫瘤。除了切除術(shù)和放療，成人髓母細(xì)胞瘤患者不論其風(fēng)險(xiǎn)類別，應(yīng)接受全身系統(tǒng)性治療(IIA級(jí))。治療建議以兒科試驗(yàn)，和對(duì)在兒科試驗(yàn)、成人單臂前瞻性試驗(yàn)中的成人隊(duì)列的回顧性分析為基礎(chǔ)。

開發(fā)出的Packer化療方案(8個(gè)藥物劑量：長(zhǎng)春新堿1.5毫克[放療期間最多2毫克]/ m2，再接著用（最多8個(gè)周期的），6個(gè)周期的第1天的洛莫司汀75毫克/ m2,第1天的順鉑70毫克/ m2，以及第1天，第8天，第15天的長(zhǎng)春新堿1.5毫克(最多2毫克)/ m2)，且減少或不減少放療劑量。這個(gè)方案以一系列的兒科試驗(yàn)治療為基礎(chǔ)，也被用于成人。在回顧性評(píng)估的試驗(yàn)隊(duì)列(HIT-2000)中， 49例成年非轉(zhuǎn)移性疾病患者聯(lián)合接受治療放化療，74%有4年的無事件生存期，總體生存率94%。青少年和成人對(duì)Packer化療方案的耐受性似乎比兒童更糟。總之，對(duì)所有方案來說，可以預(yù)料，成年患者與年齡相關(guān)的對(duì)強(qiáng)化化療的耐受性比兒童較弱。因?yàn)槲覀?/span>尚沒有關(guān)于順鉑，洛莫司汀，長(zhǎng)春新堿會(huì)被急性和遲發(fā)的毒副作用較少的藥物所代替的任何研究的結(jié)果，只能建議嚴(yán)格的降低劑量的規(guī)則(strict de-escalation rules)。某些研究考慮用卡鉑替代順鉑,以預(yù)防非血腫性副作用,但尚未作為主要治療手段在成人中進(jìn)行研究。替代療法，如Taylor方案(對(duì)3-16歲的兒童在放療前，使用包涵長(zhǎng)春新堿、依托泊苷、卡鉑的化療，并與環(huán)磷酰胺用交替使用)，沒有對(duì)成人進(jìn)行前瞻性評(píng)估。

在成年人中，只存在單臂前瞻性的主要基于與順鉑組合的不同的化療方案的試驗(yàn)，。在由Brandes和他的同事進(jìn)行的前瞻性的2期試驗(yàn)中，26例有(T3b-T4, M1-M3病變，或術(shù)后腫瘤殘留）高風(fēng)險(xiǎn)的患者接受了兩個(gè)周期的先期化療，主要包含順鉑，再行放療和輔助化療。在中位隨訪7.6年后，5年無進(jìn)展生存率為69%(95% CI 54-89%)， 5年總體生存率為73%(58 - 92%)。10例低風(fēng)險(xiǎn)患者僅接受了放療，他們的5年無進(jìn)展生存率為80% (95% CI 59-100%)， 5年總體生存率為80% (58 - 100%)。中位隨訪10年對(duì)該項(xiàng)試驗(yàn)的進(jìn)一步的回顧性分析表明，放療后接受接受基于順鉑類化療的低風(fēng)險(xiǎn)患者5年和10年的總體生存率均為100%，而單獨(dú)接受放射治療的患者5年和10年的總體生存率分別為100%，和78·6%(p = 0·079) 。

年齡大于21歲的未行風(fēng)險(xiǎn)分層的前瞻性2期試驗(yàn)(NOA-07)患者使用Packer方案，并評(píng)估毒副作用和與治療相關(guān)的術(shù)后放化療終止。該方案對(duì)于大多數(shù)患者來說進(jìn)行6個(gè)周期的治療是可行的，但白細(xì)胞減少癥，多發(fā)性神經(jīng)病變，和耳毒性是主要的毒副作用?？尚行匀Q于年齡，相比45歲以下的患者，45歲以上的患者有更嚴(yán)重的不良副反應(yīng)事件。作者建議對(duì)首次出現(xiàn)多發(fā)神經(jīng)性病變(polyneuropathy）癥狀時(shí)停用長(zhǎng)春新堿（vincristine ）。3年無副反應(yīng)事件生存率為66.6%，3年無進(jìn)展生存率為66。6%，總體生存率為70.0%。

薈萃分析還表明，放療與化療聯(lián)合相比單獨(dú)放療，有更大的獲益。Kocakaya和同事們仔細(xì)研究了227篇文章中從1969年到2013年治療的907例成年患者。在治療過程中的任意時(shí)間點(diǎn)上，(71%)接受化療的患者生存期（中位總生存期108個(gè)月，95% CI 68.6-148.4個(gè)月)，較(29%）接受放療的患者（57個(gè)月，95% CI 39.6-74.4個(gè)月)的生存期長(zhǎng)。對(duì)在2004年到2012年，751例接受治療的18歲以上的患者的國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)注冊(cè)表（the National Cancer Database registry ）的回顧性分析，也支持術(shù)后放療和化療有優(yōu)于放射治療的優(yōu)勢(shì)。

目前還沒有關(guān)于伴隨成人放療的最佳化療方案的隨機(jī)數(shù)據(jù)。長(zhǎng)春新堿是最常使用的，然而，治療常在早期因?yàn)槎喟l(fā)性神經(jīng)病變而終止。沒有獲得支持高劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植進(jìn)一步改善成人髓母細(xì)胞瘤的療效的數(shù)據(jù)。

其他治療方法

隨著對(duì)髓母細(xì)胞瘤亞型的認(rèn)識(shí)，未來可以在美國(guó)獲得個(gè)體化的靶向治療。有幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)在研究SMO抑制劑，應(yīng)被納入到未來對(duì)成年人的臨床研究中。大規(guī)模的注冊(cè)登記已經(jīng)開始啟動(dòng)，以高通量方法在幾個(gè)分子水平上描述腫瘤樣本的特征(NCT02238899，NCT02417324)。在可接受的時(shí)間框架內(nèi)，這些舉措顯示在分子水平上篩選患者是可行的，并具有潛在的可執(zhí)行性（actionable readout ）?；谶@種篩選的工作的對(duì)靶向藥物的系統(tǒng)研究，尚未完成。減少劑量的常規(guī)放療及諸如斷層放療（tomotherapy）和質(zhì)子治療是現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的可能的替代，在前瞻性臨床試驗(yàn)中得到探索。其中一項(xiàng)這方面的試驗(yàn)是測(cè)試對(duì)成人患者降低放射治療劑量同時(shí)與化療的組合治療有中間風(fēng)險(xiǎn)（intermediated）的髓母細(xì)胞瘤(NCT01857453)。

監(jiān)查和隨訪

除臨床檢查外，應(yīng)使用MRI評(píng)估疾病狀況、治療反應(yīng)和隨訪(IV A級(jí))。磁共振監(jiān)測(cè)能早期發(fā)現(xiàn)局部腫瘤復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)時(shí)，髓母細(xì)胞瘤的診斷具有挑戰(zhàn)性，尤其是有沿著蛛網(wǎng)膜下腔播散的患者，這種播散通常無癥狀。到目前為止，尚未發(fā)表國(guó)沒有關(guān)于對(duì)成人進(jìn)行臨床和MRI隨訪的具體建議。治療過程中，每3個(gè)月進(jìn)行磁共振的掃描是常見的做法，并推薦給所有的亞型(圖3)。積極治療階段后，在確診后的5年里，每3-6個(gè)月隨訪顱腦MRI,接下來可能進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)10年的年度隨訪。對(duì)有疑似進(jìn)展性疾病患者，應(yīng)進(jìn)行短期(4-6周)驗(yàn)證性MRI檢查(IV A級(jí))每次門診時(shí)，監(jiān)查和隨訪至少應(yīng)包括臨床檢查和內(nèi)分泌功能，評(píng)估視力、聽力、腎功能、皮膚完整性，多發(fā)神經(jīng)性病變和生育能力，并考慮到社會(huì)心理方面。

圖3:成人髓母細(xì)胞瘤的診斷和治療途徑。

只有在完成分期后有高水平的循證證據(jù)充足的建議才被包括在內(nèi)。

(A)在一線背景下的診斷和治療途徑。

(B)有復(fù)發(fā)情況下的診斷和治療途徑。GTR =大體全切除。MB =髓母細(xì)胞瘤。CSF =腦脊液。M0 =沒有轉(zhuǎn)移的證據(jù)。M1=腦脊液中的顯微鏡下腫瘤細(xì)胞。

大多數(shù)復(fù)發(fā)是腦部局灶性或多灶性的。發(fā)生全身性轉(zhuǎn)移，包括神經(jīng)系統(tǒng)外播散到骨髓、骨骼、肺和肝臟，WNT依賴性髓母細(xì)胞瘤中度轉(zhuǎn)移患病率約為5%，在第4組中患有髓母細(xì)胞瘤約有30%的有高的轉(zhuǎn)移患病率。相比類似的兒科髓母細(xì)胞瘤，成人SHH-MB（髓母細(xì)胞瘤）更為頻繁地在腫瘤瘤床局部復(fù)發(fā)，并有較高的遲發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)外復(fù)發(fā)的傾向。我們建議只在有骨痛或血液學(xué)參數(shù)受損的情況下進(jìn)行骨髓取樣。復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔差異很大，在診斷的6年內(nèi)大多數(shù)情況下報(bào)告的復(fù)發(fā)的中位數(shù)間隔為24個(gè)月至50個(gè)月，雖然也有個(gè)別復(fù)發(fā)報(bào)道在診斷后18年的成人中有遲發(fā)的復(fù)發(fā)。相比取決于患者年齡，青春期后患者和成人的生存率更多取決于髓母細(xì)胞瘤亞型。

復(fù)發(fā)的診斷和治療

對(duì)于髓母細(xì)胞瘤的成人患者，沒有已經(jīng)發(fā)表的確切的建議。隨訪應(yīng)該遵循一線治療的建議(III A級(jí))，并如果合適，應(yīng)根據(jù)臨床癥狀和體征擴(kuò)展分期（extend staging）。只要有可能，患者應(yīng)在有對(duì)照臨床試驗(yàn)中接受治療。

如果能夠全切除，或在腫瘤播散的情況下，如果可以緩解癥狀，應(yīng)該進(jìn)行第二次手術(shù)(III級(jí)A。如果脊柱脊髓被實(shí)質(zhì)性脊柱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤壓迫)。在選定的最初接受減少劑量的顱腦脊髓照射治療的兒科患者，第二次顱腦脊髓照射作為搶救性治療用看來是可行的。這些數(shù)據(jù)是否可以轉(zhuǎn)化到成成人還沒有得到研究。在局灶性復(fù)發(fā)的情況下，局灶性放射治療也可用于成人(III B級(jí))

在成年人中，化療在復(fù)發(fā)中的作用還沒有進(jìn)行過系統(tǒng)性調(diào)查?？紤]到具體年齡組的生物學(xué)，對(duì)于兒童髓母細(xì)胞瘤的治療的建議可被用作決策的基礎(chǔ)。使用卡帕和依托泊苷（etoposide）進(jìn)襲靜脈化療在 HITREZ-REZ-2005研究(NCT00749723)開展；口服替代治療包括聯(lián)合化療和依托泊苷和曲洛磷胺（trofosfamide）。其他的方案，比如有節(jié)奏的（metronomic ）和靶向抗血管生成治療(NCT01356290)，拓?fù)涮婵?/span>（topotecan ）和替莫唑胺(NCT00918320)或替莫唑胺和伊立替康（irinotecan），某些可以考慮在個(gè)體的基礎(chǔ)上，使用貝伐珠單抗作為補(bǔ)充。雖然缺乏小型隊(duì)列客觀反應(yīng)的個(gè)體數(shù)據(jù)，如果分子數(shù)據(jù)是可用的，都可以考慮在生物學(xué)基礎(chǔ)上對(duì)復(fù)發(fā)或難治性成年SHH髓母細(xì)胞瘤患者使用索尼德吉（sonidegib）或維莫德吉（vismodegib），無論是否聯(lián)合細(xì)胞抑制劑(cytostatic)治療。沒有數(shù)據(jù)支持對(duì)復(fù)發(fā)性疾病使用干細(xì)胞搶救高劑量化療。

副作用和長(zhǎng)期的病人護(hù)理

早期副作用，如延遲的惡心或嘔吐、聽力下降、或繼發(fā)于基于鉑劑的化療腎臟毒性是禁用的，可以影響生活質(zhì)量。治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，因?yàn)樗鼈兪强梢圆糠诸A(yù)防的。早期血液病學(xué)的毒性與大多數(shù)使用的化療有關(guān)，但是也和頭顱和脊柱放射治療有關(guān)。多發(fā)神經(jīng)病變經(jīng)常發(fā)生在治療初期，不只是由于長(zhǎng)春花生物堿（vinca alkaloids ）的累積劑量，但也與鉑劑衍生物有關(guān)。任何劑量的順鉑都有聽力損失的風(fēng)險(xiǎn)。如果結(jié)合對(duì)乳突區(qū)域的放療，累積劑量超過300毫克/ m2與高血壓和嚴(yán)重的聽力損失均有關(guān)。治療后可能會(huì)增加聽力障礙，且據(jù)報(bào)道，超過40%的成年接受單獨(dú)放療治療或聯(lián)合鉑劑化療患者，。2019年，國(guó)際協(xié)調(diào)小組指南（the International Guideline Harmonization Group ）最近提出他們在以鉑劑為基礎(chǔ)的化療、以及頭部或腦部放療(≥30 Gy)后，評(píng)估耳毒性的建議。

遲發(fā)性毒副作用是髓母細(xì)胞瘤病患者的一個(gè)關(guān)鍵問題，并且可能會(huì)被低估。青少年和成人接受放射治療，且多藥化療有很高的患病率和遲發(fā)性血液病和神經(jīng)毒性。長(zhǎng)期與放射治療有關(guān)的結(jié)構(gòu)性后遺癥是腦白質(zhì)腦病，放射性血管病變或腦卒中、腦膜瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等繼發(fā)性腫瘤以及發(fā)生白內(nèi)障。顱腦脊髓照射后的神經(jīng)認(rèn)知損傷在兒童中更為嚴(yán)重，但在如成人患者照射中也很普遍。神經(jīng)認(rèn)知應(yīng)該接受神經(jīng)認(rèn)知評(píng)估(II B級(jí)；例如,每隔1年)。

治療后，應(yīng)進(jìn)行終身的臨床隨訪，用于在早期檢測(cè)遲發(fā)的毒性(II B級(jí))。隨訪應(yīng)該在專業(yè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，由來自多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的一個(gè)領(lǐng)導(dǎo)醫(yī)生協(xié)調(diào)。門診應(yīng)該包括徹底的臨床檢查(包括視力、聽力、皮膚和多發(fā)性神經(jīng)病變的評(píng)估)，頭顱MRI(至少10年)，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、(包括血液、腎臟和內(nèi)分泌參數(shù)，聽力測(cè)定和神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試與職業(yè)整合和社會(huì)心理咨詢(III B級(jí))，內(nèi)分泌障礙重點(diǎn)關(guān)注垂體前葉功能不全應(yīng)由內(nèi)分泌專家(IIB級(jí))監(jiān)護(hù)。應(yīng)基于臨床癥狀附加檢測(cè)。

與普通大眾相比，髓母細(xì)胞瘤的幸存者不太可能達(dá)到社會(huì)獨(dú)立，獲得高等教育學(xué)位，或結(jié)婚。此外，可能會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)，他們有患上心理健康問題的風(fēng)險(xiǎn)。髓母細(xì)胞瘤成人患者的研究報(bào)告45%的需要治療干預(yù)的病人有抑郁或焦慮。因此，應(yīng)該定期監(jiān)測(cè)焦慮和抑郁(II B級(jí))，用標(biāo)準(zhǔn)化的方式(如護(hù)理護(hù)照)記錄終身隨訪。

診斷和治療的前景

一種穩(wěn)健的分子級(jí)髓母細(xì)胞瘤診斷方法是DNA甲基化分析。補(bǔ)充到分子亞組，基因小組測(cè)序（gene panel sequencing）或全外顯子組測(cè)序已被證實(shí)有助于確定潛在的治療靶體(盡管沒有被前瞻性證明有相關(guān)性)和評(píng)估遺傳傾向。未來分子技術(shù)與信息層面的附加集成的發(fā)展，如放射組學(xué)成像數(shù)據(jù)，可能有助于進(jìn)一步改善髓母細(xì)胞瘤的分類和預(yù)后評(píng)價(jià)。

對(duì)髓母細(xì)胞瘤兒童進(jìn)行的首次臨床試驗(yàn)將使用當(dāng)前患者亞型的組織學(xué)或遺傳學(xué)分類方案招募患者(如SJMB12 [NCT01878617]和PNET5 [NCT02066220])。第一個(gè)成人患者基于基因型的試驗(yàn)(EORTC-1634-BTG)將于2020年中期開始。因為分子亞型及其遺傳驅(qū)動(dòng)因素已經(jīng)有明確的定義，且可找到有待確認(rèn)其價(jià)值的靶向治療，髓母細(xì)胞瘤特別適合這種情況。

側(cè)重于代謝(共振光譜)和彌散張量成像的磁共振成像技術(shù)越來越多地被用于可視化腫瘤生物學(xué)和區(qū)分髓母細(xì)胞瘤亞型。此外,圖像特征分析和機(jī)器學(xué)習(xí)分類的進(jìn)展能使得從髓母細(xì)胞瘤磁共振成像中能非侵襲性預(yù)測(cè)基因組畸變。加上模擬腦瘤中的腫瘤生長(zhǎng)的算法策略，這樣的分析提供在治療過程中了解腫瘤動(dòng)態(tài)的可能性。診斷方法的設(shè)備可以更容易地對(duì)未來的治療的副作用進(jìn)行分類和監(jiān)測(cè)，且靶向治療可能更容易獲得。

結(jié)論

在青春期后的病人和成人中，髓母細(xì)胞瘤是一種非常罕見的腫瘤。在本綜述中，我們向這類患者提供最佳的可能的方法以理性診斷和治療措施。大部分的建議盡可能是基于成人的數(shù)據(jù)，或者，如果沒有可用的成人數(shù)據(jù)，但如果合理，根據(jù)兒科數(shù)據(jù)。

目前，髓母細(xì)胞瘤的診斷是基于2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）分類，哪個(gè)是連續(xù)的補(bǔ)充新的分子發(fā)現(xiàn)和可靠的診斷工具，如DNA甲基化和基于分類的分析，這是希望能夠有更徹底的危險(xiǎn)分層。在成人中，證據(jù)來自關(guān)于治療方案的隨機(jī)研究，因?yàn)檫@種疾病很罕見，所以缺乏。放射治療和全身系統(tǒng)治療主要是基于兒童的研究。因此，不管個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)，大部全切除后多數(shù)患者用顱腦脊髓照射治療再維持化療。

然而，相比兒童，成年人往往有更明顯的毒副作用。徹底的副作用管理，因此，社會(huì)心理方面的覆蓋重點(diǎn)關(guān)注這些病人。因此，最近的臨床研究已經(jīng)開始進(jìn)行，目的是減步減少毒副作用的治療和增加靶向治療以增加療效。治療的主要目標(biāo)是受影響的患者在治愈疾病同時(shí)保持生理和心理上的社會(huì)完整性。