本期專家
復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科 鄒世恩
說(shuō)到疫苗，HPV疫苗是當(dāng)之無(wú)愧的網(wǎng)紅疫苗。從在中國(guó)境內(nèi)上市以來(lái)備受關(guān)注，因?yàn)樵僖膊挥萌ゾ惩饨臃NHPV疫苗啦！但是當(dāng)我們真正想去接種HPV疫苗時(shí)，我們可能會(huì)有各種各樣的疑問(wèn)。上次恩哥給我們解惑了HPV疫苗接種的幾個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題，今天恩哥將繼續(xù)為我們解答不一樣的疑惑：
情景一
問(wèn)題：我已經(jīng)做過(guò)LEEP 手術(shù)了，還可以接種HPV疫苗嗎？
恩哥解答
現(xiàn)有的技術(shù)可以有效治療宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變2/3級(jí)（Cervical intraepithelial neoplasia, CIN 2/3)，但有大約7%的女性會(huì)在治療后2年內(nèi)發(fā)生CIN2/3病變復(fù)發(fā)1。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)2，治療3個(gè)月后，大約28%女性患者的高危型HPV檢測(cè)結(jié)果仍為陽(yáng)性，且年齡越大，持續(xù)陽(yáng)性的時(shí)間越長(zhǎng)。另外一項(xiàng)納入25項(xiàng)研究3（近2000例）薈萃分析結(jié)果顯示，宮頸病變女性治療后隨訪三年，術(shù)后HPV的感染率為0～47%。上述研究提示CIN2/3治療后仍有可能再感染HPV或感染長(zhǎng)期持續(xù)存在。
此外，接受過(guò)CIN2/3級(jí)治療的婦女罹患宮頸癌和死亡的風(fēng)險(xiǎn)也高于普通人群，這種風(fēng)險(xiǎn)甚至可能持續(xù)10到25年以上，且子宮頸癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加4-6。那么這類特殊的女性能不能從HPV疫苗中獲益呢？
對(duì)HPV疫苗的三期臨床試驗(yàn)進(jìn)行事后分析發(fā)現(xiàn)，接種過(guò)HPV疫苗，后續(xù)隨訪中診斷出CIN并進(jìn)行治療后，CIN的復(fù)發(fā)概率低于安慰劑組。Kang等人7納入20-45歲CIN2/3級(jí)的女性患者，平均隨訪3.5年后發(fā)現(xiàn)，在行LEEP術(shù)后接種四價(jià)HPV疫苗有效降低了術(shù)后復(fù)發(fā)，且未接種疫苗是LEEP術(shù)后復(fù)發(fā)CIN2/3的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。Ghelardi 等人8進(jìn)行的前瞻性病例對(duì)照研究，也發(fā)現(xiàn)術(shù)后接種HPV疫苗有效降低了宮頸癌前病變LEEP治療術(shù)后女性CIN2/3的復(fù)發(fā)。Pieralli等人9進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，接種HPV疫苗能有效減少治療后子宮頸高級(jí)別病變復(fù)發(fā)以及細(xì)胞學(xué)異常復(fù)發(fā)。以上證據(jù)提示，對(duì)于被診斷為CIN2/3或者接受過(guò)CIN2/3治療的患者，接種HPV疫苗可以有效降低疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。
在WHO立場(chǎng)文件（2017）10、美國(guó)免疫咨詢委員會(huì)（ACIP, 2014）11以及我國(guó)發(fā)布的《子宮頸癌等人乳頭瘤病毒相關(guān)疾病免疫預(yù)防專家共識(shí)》（2019）12均未對(duì)患有HPV相關(guān)疾病并曾接受過(guò)局部治療的婦女是否可以接種HPV疫苗作特別的說(shuō)明。歐洲婦科腫瘤協(xié)會(huì)及歐洲陰道鏡聯(lián)盟（ESGO-EFC）立場(chǎng)文件（2019）13則指出可以基于個(gè)體化原則給予接種HPV疫苗。ESGO-EFC立場(chǎng)文件（2019）第一次從國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)團(tuán)體立場(chǎng)聲明的層面明確患有HPV相關(guān)疾病并曾接受過(guò)局部治療的婦女可以接種HPV疫苗，并從中獲益。
情景二
問(wèn)題：我可不可以選擇不同廠家的HPV疫苗混合接種問(wèn)題？
恩哥解答
隨著多種疫苗的相繼上市，接種者也變得越來(lái)越糾結(jié)。剛接種完二價(jià)疫苗或者四價(jià)疫苗，九價(jià)疫苗來(lái)了，怎么辦？需不需要接著去接種九價(jià)疫苗？又或者好不容易搶到了四價(jià)疫苗，九價(jià)疫苗又有貨了，要不要換九價(jià)疫苗？這里存在兩種情況。
第一種情況：已經(jīng)完整接種了二價(jià)或四價(jià)疫苗，是否可以再次接種九價(jià)疫苗？
Garland 在2015年發(fā)表了一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)結(jié)果14：12-26歲女性在既往按標(biāo)準(zhǔn)程序接種四價(jià)疫苗(一年內(nèi)完成三劑次接種)第三劑后12個(gè)月以上開(kāi)始接種九價(jià)疫苗（或安慰劑）第一劑。隨后按0、2、6完成接種。該研究結(jié)果顯示，九價(jià)疫苗在之前接種過(guò)四價(jià)疫苗的年輕女性中具有良好的耐受性和免疫原性。
在WHO立場(chǎng)文件（2017）10、以及我國(guó)發(fā)布的《子宮頸癌等人乳頭瘤病毒相關(guān)疾病免疫預(yù)防專家共識(shí)》（2019）12均未對(duì)此種情況作特別的說(shuō)明。但是ESGO-EFC立場(chǎng)文件（2019）13指出，對(duì)于已經(jīng)全程接種HPV疫苗的人群（二價(jià)或四價(jià)疫苗），采用九價(jià)疫苗進(jìn)行常規(guī)的“再次接種”是可以的。為了取得對(duì)另外5種亞型（或7種亞型）的完全保護(hù)，應(yīng)該采用3劑次的接種方案（15歲以下者采用2劑次方案）。雖然從個(gè)體層面，這樣的“再次接種”是可以的；但是在群體水平，成本和效益之間平衡的結(jié)果不建議采用這樣的免疫規(guī)劃。美國(guó)ACIP（2016）15則不建議已經(jīng)全程接種二價(jià)疫苗或者四價(jià)疫苗的人群再接種九價(jià)疫苗。
第二種情況以四價(jià)或二價(jià)HPV疫苗開(kāi)始接種程序，僅接種了一劑或兩劑，余下劑次能否換用九價(jià)疫苗完成整個(gè)接種程序？
WHO立場(chǎng)文件（2017）10指出，有關(guān)三種HPV疫苗互換使用的安全性，免疫原性或保護(hù)效力的數(shù)據(jù)十分有限，這些疫苗在特性，成分和適應(yīng)癥方面各不相同，應(yīng)該盡量使用同種疫苗完成免疫程序。然而，在不知道之前接種的何種疫苗或已無(wú)法獲得該種疫苗的情況下，可接種任何一種疫苗完成接種程序。
情景三
問(wèn)題：我之前已經(jīng)感染過(guò)HPV， 現(xiàn)在再接種HPV疫苗還有效果嗎？
恩哥解答
HPV感染是宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌的主要危險(xiǎn)因素，其中HPV16和HPV18型是主要的高危型別感染，在宮頸癌病理中檢出率高達(dá)70%16。
接種HPV疫苗雖然不會(huì)對(duì)正在感染疫苗所含HPV型別的人群有預(yù)防疾病的效果，也不會(huì)對(duì)現(xiàn)有的HPV感染、HPV相關(guān)的癌前病變、癌癥產(chǎn)生任何治療效果。但對(duì)于當(dāng)前正在感染HPV的婦女，HPV疫苗對(duì)未感染的HPV型別依舊具有良好的預(yù)防作用17。
四價(jià)HPV疫苗三期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)16-26歲既往感染者 HPV6/11/16/18型相關(guān)的CIN（任何級(jí)別）保護(hù)效力為100%18；對(duì)24-45歲既往HPV6/11/16/18型感染者持續(xù)感染、CIN的保護(hù)效力為66.9%19。因此，有個(gè)人感染史者仍可以從疫苗接種中獲益。
美國(guó)ACIP（2014）11推薦：HPV疫苗接種可以提供針對(duì)尚未感染的HPV類型的保護(hù)；不論是否有巴氏試驗(yàn)異常、已知HPV感染或HPV相關(guān)病變均建議至推薦年齡接種HPV疫苗。ESGO-EFC立場(chǎng)文件（2019）13指出，對(duì)于當(dāng)前正在感染HPV的婦女，接種HPV疫苗能保護(hù)她們免于感染其它病毒亞型或者再次感染同種病毒亞型?；谶@樣的認(rèn)識(shí)，ESGO-EFC立場(chǎng)文件（2019）建議9～45歲的女性接種HPV疫苗，不管她們是否感染了HPV。
專家簡(jiǎn)介
鄒世恩
復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院主任醫(yī)師，婦科內(nèi)分泌與生殖醫(yī)學(xué)科副主任，碩士研究生導(dǎo)師，婦產(chǎn)科學(xué)臨床醫(yī)學(xué)博士。
擅長(zhǎng)：
卵巢功能異常相關(guān)疾病診治，包括多囊卵巢綜合征、卵巢早衰、絕經(jīng)綜合征和月經(jīng)失調(diào)等疾病。婦科良惡性腫瘤微創(chuàng)治療，包括子宮肌瘤、卵巢囊腫、宮頸癌等單孔和傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)。
參考文獻(xiàn)：
1. L S Velentzis, J M L Brotherton, K Canfell. Recurrent Disease After Treatment for Cervical Pre-Cancer: Determining Whether Prophylactic HPV Vaccination Could Play a Role in Prevention of Secondary Lesions[J]. Climacteric. 2019, 22(6):596-602.
2. Hoffman SR, Le T, Lockhart A, et al. Patterns of persistent HPV infection after treatment for cervical intraepithelial neoplasia (CIN): a systematic review[J]. Int J Cancer. 2017, 141:8–23.
3. Anne F Rositch, Heidi M Soeters, Tabatha N Offutt-Powell, et al. The Incidence of Human Papillomavirus Infection Following Treatment for Cervical Neoplasia: A Systematic Review[J]. GynecolOncol. 2014, 132(3):767-779.
4. Strander B, H?llgren J, Sparen P, et al. Effect of ageing on cervical or vaginal cancer in Swedish women previously treated for cervical intraepithelial neoplasia grade 3: population based cohort study of long term incidence and mortality[J]. BMJ. 2014, 348: f7361.
5. Rebolj M, Helmerhorst T, Habbema D, et al. Risk of cervical cancer after completed post-treatment follow-up of cervical intraepithelial neoplasia: population based cohort study[J]. BMJ.2012, 345: e6855.
6. Kocken M, Helmerhorst TJ, Berkhof J, et al. Risk of recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia after successful treatment: a long-term multi-cohort study[J]. Lancet Oncol. 2011, 12(5):441–450.
7. Woo Dae Kang, Ho Sun Choi, Seok Mo Kim. Is vaccination with quadrivalent HPV vaccine after loop electrosurgical excision procedure effective in preventing recurrence in patients with high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN2–3)?[J]. Gynecologic Oncology. 2013, 130(2):264-268.
8. Ghelardi A, Parazzini F, Martella F, et al. SPERANZA project: HPV vaccination after treatment for CIN2+[J]. Gynecologic Oncology. 2018, 151(2):229-234.
9. Pieralli A, Bianchi C,Auzzi N, et al. Indication of Prophylactic Vaccines as a Tool for Secondary Prevention in HPV-linked Disease[J]. Arch Gynecol Obstet. 2018, 298(6):1205-1210.
10. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017
11. Markowitz L E, Dunne E F, Saraiya M, et al. Morbidity and Mortality Weekly Report: Recommendations and Reports[R]. 2014, 63(5):1-30.
12. 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)疫苗與免疫分會(huì). 子宮頸癌等人乳頭瘤病毒相關(guān)疾病免疫預(yù)防專家共識(shí)[J]. 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志. 2019, 53(8):761-804.
13. E A. Joura, M Kyrgiou, F X. Bosch, et al. Human papillomavirus vaccination: The ESGO-EFC position paper of the European society of Gynaecologic Oncology and the European Federation for colposcopy[J]. European Journal of Cancer. 2019, 116: 21-26.
14. Garlanda SM, Cheung TK, McNeill S, et al. Safety and immunogenicity of a 9-valent HPV vaccine in females12–26 years of age who previously received the quadrivalent HPV vaccine[J]. Vaccine. 2015, 33:6855–6864.
15. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Use of a 2-Dose Schedule for Human Papillomavirus Vaccination — Updated Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices[R]. 2016, 65(49): 1405–1408.
16. A Hammer, A Rositch, F Qeadan, et al. Age‐specific prevalence of HPV 16/18 genotypes in cervical cancer: A systematic review and meta‐analysis[J]. Int J Cancer. 2016, 138(12):2795-803.
17.The FUTURE II study Group. Prophylactic efficacy of a quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccine in women with virological evidence of HPV Infection[J]. The Journal of Infectious Diseases. 2007, 196(10):1438-1446.
18. X Castellsagué, N Mun, P Pitisuttithum, et al. End-of-study safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in adult women 24–45 years of age[J]. British Journal of Cancer. 2011, 105(1):28–37.
19. S E Olsson, S K Kjaer, K Sigurdsson, et al. Evaluation of Quadrivalent HPV 6/11/16/18 Vaccine Efficacy Against Cervical and Anogenital Disease in Subjects With Serological Evidence of Prior Vaccine Type HPV Infection[J]. Human Vaccine. 2009, 5(10): 696-704.
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