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老年癡呆癥（Alzheimers disease）是一種進(jìn)行性認(rèn)知和記憶功能喪失的疾病，其發(fā)病率年齡增長而增加。65歲的發(fā)病率均0.5%，至85歲以上約可達(dá)8%。其診斷標(biāo)準(zhǔn)已在1984年確立，分3種類別：①很可能，表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶受損和至少有一種認(rèn)知功能減退，如語言、知覺等；診斷癡呆癥需先排除腦或系統(tǒng)性疾病的原因，如腦血管疾病、甲減等；無意識紊亂，發(fā)生年齡在40-90歲；伴有下述癥狀可支持診斷：運動熟練性降低，行為方式改變，日常生活獨立性減弱；有家族史及實驗實檢查可支持此診斷，如X線斷層診斷有腦萎縮等；②可能是，即具備了前述①的條件，但起病或臨床過程的癥狀和表現(xiàn)有變異，呈進(jìn)行性，有不明原因的認(rèn)知障礙；③明確診斷，符合①的標(biāo)準(zhǔn)，腦組織的活檢或尸檢中可見含淀粉樣多肽的致密斑、神經(jīng)元變性、神經(jīng)原纖維紊亂伴異常磷酸化的tau蛋白、腦組織中神經(jīng)原和突觸減少等。
1 老年癡呆癥的對因治療
老年性癡呆癥治療的目的是改善或至少延遲記憶與認(rèn)知功能的損害，維持日常生活自理。據(jù)認(rèn)為早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿遞質(zhì)的減少與記憶損害有關(guān)，因而增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的含量對該病有改善作用。
膽堿酯酶抑制劑
乙酰膽堿前質(zhì)，如卵磷脂、膽堿等因不能增加中樞膽堿能神經(jīng)活性而對老年癡呆無效；突觸后膽堿能受體激動劑則因副作用大而使病人不能耐受；膽堿酯酶抑制劑通過減少突觸間隙處膽堿酯酶對突觸前神經(jīng)元釋放的乙酸膽堿的水解，增加了此處乙酰膽堿的含量，因此對該癥有一定療效?？鼓憠A酯酶類藥在抑制膽堿酯酶的作用機(jī)制上互有不同，可逆性抑制劑，如他克林（tacrine）和多來哌齊（donepezil）可與乙酰膽堿酯酶結(jié)合，競爭性抑制酶-乙酰膽堿復(fù)合物的形成；假性不可逆抑制劑，如ri-vastigmine并不直接抑制酶-乙酸膽堿復(fù)合物的形成，而是直接減弱酶的活性；這類藥物的作用期不僅與其作用機(jī)制有關(guān)，而且受酶再合成速率影響，抗膽堿酯酶藥的選擇性也有所不同，如他克林和毒扁豆堿（physostigmine）可抑制乙酸膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶，而rivastigmine和多奈哌齊僅選擇性抑制乙酸膽堿酯酶。
毒扁豆堿 屬叔胺類藥物，為非選擇性可逆性膽堿酯酶抑制劑。在一項多中心臨床研究中，病人使用其控釋制劑，劑量為36mg/d,bid，連續(xù)24周，結(jié)果顯示， 4.1％的用藥者認(rèn)知功能改善，3.7％臨床癥狀好轉(zhuǎn)，但有57％因不良反應(yīng)而退出試驗，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐等消化道不良反應(yīng)，使暈達(dá)1/3。目前此藥還未被批準(zhǔn)用于老年癡呆癥。
他克林 亦為一非選擇性可逆性抗膽堿酯酶藥，1993年即獲批準(zhǔn)用于治療老年癡呆癥。此藥半衰期為2-4h，因而需每日4次給藥。在一項為期30周的臨床試驗中，663例病人在用藥160mg/d后，其中5.9％認(rèn)知功能改善，5.7％全身癥狀好轉(zhuǎn)，但有55％因不良反應(yīng)退出試驗，其主要不良反應(yīng)為無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高。有報道稱，在12000例用藥者中有29％出現(xiàn)高轉(zhuǎn)氨酶血癥，另有28％出現(xiàn)惡心嘔吐，14％出現(xiàn)腹瀉。目前很少有人用此藥治療。
多奈哌齊 是一可逆、選擇性抗膽堿酯酶藥，已于1996年上市用于治療老年癡呆癥。與前兩藥相比，此藥外周抗膽堿酯酶活性較小，半衰期較長，僅需每日1次給藥。1291例病人以5～10mg/d劑量，用藥24周，其中4.1％認(rèn)知功能改善，6.3％全身癥狀好轉(zhuǎn)，只有16％退出試驗，主要不良反應(yīng)是惡心。嘔吐、腹瀉，有14％失眠。因該藥服用方便，耐受性好，目前使用較多。
敵百蟲（trichlofon）原為殺蟲藥，本身并無抗膽堿酯酶活性，水解后成敵敵畏，為一假性不可逆性乙酸膽堿酯酶抑制劑。在一項為期26周、有408例病人參加的高劑量臨床研究中，認(rèn)知改善者占 4.1％，不良反應(yīng)為腹瀉 （18％）和腿部肌肉痛性攣（9％）。
rivastigmine 為一相對選擇性的假性不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，作用期約10h。一項隨機(jī)臨床研究中，1424例病人分別使用低劑量（1～4mg/d,bid）、高劑量（6～8mg/d,bid）和安慰劑，結(jié)果，高劑量組有5.4％認(rèn)知功能改善，但有35％出現(xiàn)消化道癥狀，如惡心、嘔吐和厭食,10％～20％體重增加。此藥現(xiàn)已獲準(zhǔn)上市。
eptastigmine 為毒扁豆堿的氨基甲酸酯衍生物，是一可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑。一項涉及700例病人的為期24周的臨床隨機(jī)試驗表明，認(rèn)知功能改善率達(dá)3％，癥狀好轉(zhuǎn)率達(dá)5％，不良反應(yīng)為劑量依賴性粒細(xì)胞缺乏（6％）。心動過緩（3 ％）和腹痛（3％）。
膽堿酯酶類抑制劑可在明確診斷后的任何時候使用，盡管其療效有限，仍適用于輕、中型病例。這類藥物療效相似，但不良反應(yīng)差別較大。大劑量療效較好，但到作用也大，故推薦逐步加量至最大財受量。在病人因不能耐受其不良反應(yīng)而停藥時，應(yīng)警惕病情的惡化。
可延遲老年癡呆癥惡化的其它治療
維生素E與司來吉蘭（selegiline）維生素E可減少氧自由基形成；司來吉蘭是單胺氧化酶抑制劑，可增加腦內(nèi)陸茶酚胺含量。每日使用維生素E2000IU和司來吉蘭 10mg，為期 2年的研究觀察顯示，經(jīng)與安慰劑對照，用藥組可延遲病情進(jìn)展達(dá)4～6個月，常見不良反應(yīng)是暈厥。另外，司來吉蘭不可與度冷丁同時使用。
艾地苯醌（idebenone）為具抗氧化性的苯醌類衍生物。臨床研究表明，其低劑量（90mg/d）可使認(rèn)知功能改善率為0.8％，高劑量（270mg/d）時則達(dá)2.8％。不良反應(yīng)有惡心、頭痛、眩暈、轉(zhuǎn)氨酶升高等，但不嚴(yán)重。
丙戊茶堿（propentofylline）為黃嘌呤衍生物，能刺激前腦基底部生長因子的合成與釋放。一項隨機(jī)臨床研究中，170例受試者服丙戊茶堿900mg/d，為期6～12個月，認(rèn)知功能改善率為3％，偶見副作用有惡心、眩暈、頭痛和非特異性胃腸道疼痛等。
Ginkgo biloba 為亞熱帶銀杏樹葉的提取物，有抗氧化、神經(jīng)營養(yǎng)、抗炎等作用。在一項為期12個月的隨機(jī)。安慰劑對照臨床研究中，用藥者中2.4％認(rèn)知功能有所改善。
卡尼汀（acetyl-L-carnitine）為細(xì)胞內(nèi)跨越線粒體膜的載體，可促進(jìn)乙酰膽堿釋放，增加膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性，并有抗氧化作用。該藥臨床試驗的療效報道不一，不良反應(yīng)主要為紅斑、食欲增加等。
國內(nèi)治療老年癡呆癥的藥品還包括：①中樞興奮類藥，如吐拉西坦（腦復(fù)康）、遣尿丁、胞磷膽堿等；②腦代謝調(diào)節(jié)藥，如吡硫醇（腦復(fù)新）、二苯美侖、茴拉西坦、奧拉西坦等；③鈣拮抗劑，如尼莫地平；④抗腎上腺素類藥，如氫麥角堿；⑤血管擴(kuò)張藥，如尼麥角林、文芬地爾、都可喜等。其中以腦復(fù)新、腦復(fù)康和尼莫地平的處方量最多，但國外對這些藥的認(rèn)知與印象評分報道較少，療效究竟如何尚不確切。
2 老年癡呆的對癥治療
抑郁癥的治療
老年癡呆癥在記憶喪失初始，有高達(dá) 25％的病人呈抑郁情緒，其中5％～8％為嚴(yán)重抑郁?？挂钟羲幍呐R床研究發(fā)現(xiàn)，三環(huán)類抗抑郁藥，加丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林等的療效與安慰劑比并無差別；使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀等治療時，按抗抑郁評分標(biāo)準(zhǔn)，約20%用藥者的癥狀獲改善，但認(rèn)知功能無改善；單胺氧化酶抑制劑，如嗎氯貝胺可使胞腸%的用藥著抑郁癥改善。臨床使用時選擇何種藥取決于其不良反應(yīng)情況，如三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林有抗膽堿能作用，可引起意識障礙和直立性低血壓；5-羥色胺再攝取抑制劑耐受性較好，但仍可引起5％的用藥者失眠、厭食射精障礙等。
妄想型精神病的治療
隨著老年癡呆癥的惡化，妄想型精神病行為也有增加，并有20％病人持續(xù)存在，焦慮不安者高達(dá)20％以上，并導(dǎo)致病情惡化。神經(jīng)安定藥，如氟哌啶醇可使20%以上病人癥狀緩解，但多數(shù)此類藥會引起錐體外系癥狀和運動遲緩，如氟哌啶醇可使20%病人出現(xiàn)錐體外系癥狀。一項對12000例病人的研究發(fā)現(xiàn)，瑞斯哌東療效與氟哌啶醇、硫醚嗪兩藥相似，但后兩者因不良反應(yīng)而難以達(dá)到有效治療劑量。在一項多中心、安慰劑對照的臨床研究中，456例有精神癥狀的晚期老年癡呆病人使用0.5～2mg/d瑞斯哌東可減輕癥狀，但不影響認(rèn)知功能，錐體外系癥狀和嗜眠隨劑量增加而加重，從10％至20％不等。對老年癡呆病精神癥狀中焦慮不安、攻擊行為的治療已試用了不少藥物，如抗抑郁藥、β受體拮抗劑、鋰制劑、苯二桌類、抗驚厥藥等，但療效不一致，其中不少藥物對認(rèn)知功能有損害?？R西平可減輕焦慮和敵意，但不良反應(yīng)較多，而丙戊酸的不良反應(yīng)較少。膽堿能激動劑可使幻覺、指妄減少約20％，病情進(jìn)行性惡化者其睡眠紊亂狀況也逐漸增加，這可能與腦干退行性改變有關(guān)，常用安定藥和鎮(zhèn)靜藥治療，但這些藥都有明顯的副作用。
由于老年癡呆癥發(fā)病率逐年上升，其治療藥物的銷量也隨之上升，但至今尚無理想藥物，對其發(fā)病機(jī)制的研究和新治療藥物的開發(fā)仍是有待深入的課題。（上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥 施安國，費艷秋，安富榮） }
