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2015年，一款名為Ibrance（Palbociclib）的全球首個CDK4/6抑制劑獲得美國FDA批準(zhǔn)。Ibrance被譽(yù)為乳腺癌市場的又一重磅藥物，2016年銷售額達(dá)21.35億美元，2017年上半年累計(jì)銷售額已達(dá)15.32億美元。不久前，Evaluate Pharma發(fā)布的報(bào)告指出，Ibrance有望成為2022年最暢銷的抗癌藥之一。
細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（Cyclin-dependent kinases 4 and 6，CDK4/6）是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在G1期到S期（G1-to-S-phase）的過渡中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。CDK4/6在許多癌癥中均過度活躍，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。此前認(rèn)為，CDK4/6抑制劑的作用是能夠選擇性抑制CDK4/6，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，從而阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。
The cell cycle and the role of CDK4/6 inhibition（圖片來源：Nature Reviews Clinical Oncology）
然而，8月16日，在線發(fā)表于Nature雜志上題為“CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity”的研究中，來自Dana-Farber癌癥研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了CDK4/6抑制劑發(fā)揮抗癌作用的意外機(jī)制。該研究證實(shí)，CDK4/6抑制劑不僅會阻礙癌細(xì)胞的分裂，還會刺激免疫系統(tǒng)攻擊和殺死癌細(xì)胞。此外，當(dāng)將這類藥物與其它免疫療法藥物聯(lián)合使用時(shí)，抗癌效果能夠變得更強(qiáng)。
該研究的共同第一作者M(jìn)olly DeCristo博士說：“CDK4/6是細(xì)胞分裂周期的關(guān)鍵驅(qū)動因素，是各種實(shí)體腫瘤形成和生長所必需的。除了被FDA批準(zhǔn)用于治療某些轉(zhuǎn)移性乳腺癌，CDK4/6抑制劑在其它類型腫瘤的臨床試驗(yàn)中也讓人看到了希望。在這些藥物的早期臨床試驗(yàn)中，我們注意到，一些乳腺癌患者的腫瘤不僅僅是保持相同的大?。ㄒ?yàn)镃DK4/6抑制劑被認(rèn)為的作用是阻止癌細(xì)胞分裂，因此預(yù)想的效果只是腫瘤會停止生長），還開始消退（縮小）了（這種現(xiàn)象有時(shí)候非常顯著）?！?/p>
為了理解為什么會出現(xiàn)在這種情況，研究人員調(diào)查了一種稱為 abemaciclib的CDK4/6抑制劑在乳腺癌或其它實(shí)體瘤小鼠中的治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，abemaciclib不僅延緩了腫瘤細(xì)胞周期，還使免疫系統(tǒng)對腫瘤發(fā)起了攻擊。研究人員通過分析參與CDK4/6抑制劑乳腺癌臨床試驗(yàn)的女性患者的組織樣本驗(yàn)證了這一結(jié)論。
科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，CDK4/6抑制劑通過兩種途徑觸發(fā)了抗腫瘤免疫響應(yīng)。在癌細(xì)胞中，這類藥物使得細(xì)胞表面的異常蛋白大幅增加。這些被稱為抗原的蛋白質(zhì)可以作為免疫系統(tǒng)的信號，表明有病變或癌變細(xì)胞存在，需要被清除。同時(shí)，這類藥物還能夠使調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T regulatory cells，Tregs）減少。這些細(xì)胞通常會抑制對疾病或感染的免疫響應(yīng)。更少的Tregs會導(dǎo)致更加猛烈的免疫系統(tǒng)攻擊。這些過程的累積效應(yīng)是腫瘤生長的停止或逆轉(zhuǎn)。
此外，在這一研究中，當(dāng)將CDK4/6抑制劑與被稱為檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法藥物聯(lián)合使用時(shí)，科學(xué)家們在癌癥小鼠模型中得到了更好的結(jié)果。研究者們認(rèn)為，CDK4/6抑制劑似乎能夠使某些癌癥患者對檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤效果變得敏感。對乳腺癌患者來說，這一結(jié)果可能尤其令人鼓舞。因?yàn)?，到目前為止，這類患者從免疫療法中獲益很少。
DeCristo博士稱：“CDK4/6抑制劑的抗腫瘤免疫反應(yīng)在某種程度上是不可預(yù)測的。一些人此前曾認(rèn)為，CDK4/6抑制劑可能會阻斷抗腫瘤免疫力，因?yàn)樗鼤細(xì)胞增殖產(chǎn)生影響，但我們的研究結(jié)果卻恰恰相反。這一驚人的發(fā)現(xiàn)為免疫療法與CDK4/6抑制劑的聯(lián)合打開了大門?！?/strong>
