羅輯醫(yī)療知識(shí)星球18年鏈接1000位醫(yī)健精英
免疫腫瘤學(xué)（IO）的進(jìn)展正在改變多種腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療，而且許多研究機(jī)構(gòu)和公司也正在進(jìn)入IO領(lǐng)域。本文討論了當(dāng)前IO領(lǐng)域的一些重要趨勢(shì)：大量公司針對(duì)相同的IO靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)藥物；抗PD-1 / L1聯(lián)合其他藥物的研究數(shù)量迅速增加；由研究者發(fā)起的小型研究數(shù)量顯著增加，但追'名'逐'星'未必是件好事。
截至2017年9月，已有26種免疫療法獲得批準(zhǔn)。僅在過(guò)去3年中，就有五種新的免疫靶點(diǎn)已被批準(zhǔn)，包括免疫檢查點(diǎn)PD-1和PD-L1抑制劑、兩種靶向CD19的細(xì)胞療法以及CD3、 CD19雙靶向特異性抗體（也靶向CD19）。新型的免疫治療，多數(shù)被用于晚期、難治或復(fù)發(fā)的腫瘤（表1）。
免疫藥物眾多
截至2017年9月，有940個(gè)有關(guān)IO藥物的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。基于不同的作用機(jī)制，將免疫藥劑分為六類(lèi)：（i）T細(xì)胞靶向的免疫調(diào)節(jié)劑，其作用于抑制或激活由T細(xì)胞表達(dá)的分子（例如靶向CTLA-4，PD-1，CD40的藥劑，和GITR）; （ii）作用于其他免疫細(xì)胞或腫瘤免疫微環(huán)境以釋放抗腫瘤免疫力的其它免疫調(diào)節(jié)劑（例如調(diào)節(jié)IFNAR，CSF1R，IDO1，A2AR和KIR的藥劑）; （iii）誘導(dǎo)抗原特異性抗腫瘤免疫的腫瘤疫苗（例如sipuleucel-T）; （iv）工程化免疫細(xì)胞的細(xì)胞療法，T細(xì)胞直接攻擊癌細(xì)胞（例如抗CD19 CAR-T細(xì)胞療法）; （v）依賴(lài)于直接殺死腫瘤和激活抗腫瘤免疫性（例如T-VEC）的溶瘤病毒; （vi）CD3靶向的雙特異性抗體，其將T細(xì)胞帶到靶向的腫瘤細(xì)胞中用于直接殺傷（例如blinatumomab）（圖1）。
圖1：根據(jù)不同的作用機(jī)制確定了六類(lèi)IO藥物。
涉及的靶點(diǎn)有限
940個(gè)臨床階段的IO藥物針對(duì)271個(gè)不同的靶點(diǎn)。其中一半的藥物靶點(diǎn)僅針對(duì)40個(gè)（圖2）。例如，164個(gè)靶向PD-1或PD-L1（PD-1 / L1）的藥物，有50個(gè)處于臨床試驗(yàn)階段， 34個(gè)是單克隆抗體（圖3）。目前臨床試驗(yàn)上中非特異性腫瘤抗原靶點(diǎn)（TAA）的的藥物有114種，其中98種是腫瘤疫苗，且僅有sipuleucel-T（一種自體樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗）被批準(zhǔn)用于前列腺癌。
圖2 臨床階段靶點(diǎn)最多的前40免疫腫瘤藥物
圖3 164個(gè)抗PD-1 / L1藥物中有50個(gè)處于臨床試驗(yàn)階段
CAR-T細(xì)胞治療發(fā)展迅猛
CAR-T細(xì)胞治療已經(jīng)取得了前所未有的進(jìn)展，最近有兩項(xiàng)批準(zhǔn)針對(duì)CD19的CAR-T細(xì)胞治療。 CD19是最常見(jiàn)的CAR-T靶標(biāo)。通過(guò)IO藥物數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)了291種不同的CAR-T療法，其中162種在臨床測(cè)試階段。大多數(shù)臨床階段CAR-T療法是來(lái)自中國(guó)的公司和研究機(jī)構(gòu)，其中來(lái)自中國(guó)的46家公司擁有98個(gè)臨床階段藥物。美國(guó)則是臨床前藥物最多的國(guó)家，有76個(gè)臨床前藥物，而22家公司擁有51個(gè)臨床藥物（圖4）。
圖4 各國(guó)家CAR-T細(xì)胞療法在臨床研發(fā)階段的分布情況
PD-1 / L1組合療法試驗(yàn)過(guò)度
臨床階段的PD-1 / PD-L1藥物正在研究1502個(gè)臨床問(wèn)題。 其中，1105個(gè)是將抗PD-1 / L1藥物與其他療法：靶向治療、化學(xué)療法、放療和化療相結(jié)合。值得注意的是，49個(gè)聯(lián)合試驗(yàn)是尚未獲得批準(zhǔn)的試驗(yàn)藥物，而大多數(shù)聯(lián)合試驗(yàn)則集中在五個(gè)批準(zhǔn)的藥物上（圖5）。
圖5 各PD-1 / L1藥物組合試驗(yàn)類(lèi)型分布
過(guò)去5年新的抗PD-1 / L1聯(lián)合試驗(yàn)的快速增加，僅在2017一年種，就啟動(dòng)了469個(gè)新研究，涉及人數(shù)52539例（圖6），評(píng)估165個(gè)不同靶點(diǎn)的其他藥物與抗PD-1 / L1藥物聯(lián)合使用的療效。這些研究中的重疊靶點(diǎn)眾多。其中抗PD-1 / L1藥物與抗CTLA-4藥物或化療聯(lián)合使用的方案最多，分別有251和170項(xiàng)研究（圖7）。但事實(shí)上這并不需要如此多的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證重復(fù)方案的有效性。其他流行的組合是抗VEGF劑（主要是貝伐單抗）和放化療。
圖6 2009~2017年新的抗PD-1 / L1組合療法臨床試驗(yàn)的數(shù)量
圖7 與抗PD-1 / L1聯(lián)合藥物的分布
研究者發(fā)起的試驗(yàn)迅速增加
在1105個(gè)抗PD-1 / L1組合試驗(yàn)中，60％（1105個(gè)中的655個(gè)）由非企業(yè)發(fā)起的（圖8）。研究者發(fā)起的研究被認(rèn)為更具探索性，每個(gè)試驗(yàn)的平均入選76例患者，而每個(gè)由企業(yè)發(fā)起的試驗(yàn)（圖9）則為257例患者。
圖8 企業(yè)資助和非企業(yè)資助的抗PD-1 / L1聯(lián)合試驗(yàn)的試驗(yàn)數(shù)量和病例數(shù)量
圖9 2009-2017年企業(yè)資助和非企業(yè)資助的臨床試驗(yàn)數(shù)量
點(diǎn)評(píng)
現(xiàn)在是過(guò)去幾十年腫瘤研究發(fā)展的最佳時(shí)機(jī)。這需要學(xué)術(shù)界，企業(yè)界，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和非營(yíng)利組織的共同努力，大力促進(jìn)腫瘤免疫治療的發(fā)展。
近年來(lái)，腫瘤免疫領(lǐng)域發(fā)展迅速，展現(xiàn)出令人鼓舞的臨床效果。其中，PD-1/PD-L1抗體是免疫療法中最為耀眼的新星。（PD-1/PD-L1免疫療法，通過(guò)藥物阻斷PD-1/PD-L1通路，激活人體自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞，也可能攻擊正常組織。該療法的突出特點(diǎn)是對(duì)癌癥的持久控制，而且對(duì)多種癌癥有效。）
一、PD-1/PD-L1抗體申報(bào)總覽
縱觀國(guó)際市場(chǎng)，2014年首個(gè)PD-1抗體Opdivo上市。截至2017年底，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)5個(gè)PD-1/PD-L1抗體，包括2個(gè)PD-1抗體和3個(gè)PD-L1抗體，在2017年，合計(jì)實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售額達(dá)100.35億美元。
在國(guó)外PD-1/PD-L1抗體創(chuàng)造一個(gè)又一個(gè)里程碑的同時(shí)，國(guó)內(nèi)藥企也在抓緊進(jìn)行跟蹤研發(fā)。截至目前，國(guó)內(nèi)共申報(bào)20款PD-1/PD-L1抗體藥物，包括12款PD-1抗體藥物、7款PD-L1抗體藥、1款PD-1/CTLA-4雙特異性抗體藥物。
二、國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1抗體競(jìng)爭(zhēng)格局
01
從生產(chǎn)藥企來(lái)看
恒瑞、百濟(jì)神州、復(fù)宏漢霖、中山康方同時(shí)申報(bào)了PD-1/PD-L1抗體，中山康方有2款PD-1藥物，其中一款授權(quán)給翰中生物，另外還有一款PD-1/CTLA4雙特異性抗體。
藥明生物開(kāi)發(fā)了至少2款PD-1抗體、1款PD-L1抗體藥物。藥明生物人源化PD-1抗體授權(quán)給智翔醫(yī)藥（尚未申報(bào)臨床，未放在表格中），引進(jìn)轉(zhuǎn)基因鼠技術(shù)平臺(tái)以后，開(kāi)發(fā)了全人源的PD-1抗體和PD-L1抗體，分別授權(quán)給譽(yù)衡和基石藥業(yè)。
李氏大藥廠子公司兆科藥業(yè)申報(bào)的PD-L1抗體STI-A1014，來(lái)自Sorrento，現(xiàn)研發(fā)代碼為ZKAB001。此外，Sorrento同事開(kāi)發(fā)了PD-1抗體STI-A1110，授權(quán)給施維雅。
02
從技術(shù)角度來(lái)看
國(guó)內(nèi)PD-1、PD-L1抗體以重復(fù)開(kāi)發(fā)為主，即通過(guò)雜交瘤篩選并人源化。但在這些企業(yè)中，不乏一些差異化創(chuàng)新的努力。由于缺少前期基礎(chǔ)，全人源抗體基本來(lái)自國(guó)外的技術(shù)引進(jìn)，如藥明生物引進(jìn)OMT轉(zhuǎn)基因技術(shù)平臺(tái)、兆科藥業(yè)引進(jìn)Sorrento全人源PD-L1抗體、信達(dá)生物引進(jìn)Adimab的酵母展示技術(shù)開(kāi)發(fā)的全人源抗體IBI308。除此之外的，基本為人源化抗體。百濟(jì)神州的創(chuàng)新點(diǎn)在于通過(guò)Fc工程化改造弱化ADCC作用，改造技術(shù)源于既有技術(shù)的整合；邁博斯技術(shù)的創(chuàng)新點(diǎn)在于其免疫耐受破除技術(shù)，獲得新表位的PD-L1抗體，同時(shí)具有pH依賴(lài)性的結(jié)合特點(diǎn)；康寧杰瑞的技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)在于采用了納米抗體-Fc融合蛋白，可以制成常溫穩(wěn)定的制劑。
三、臨床開(kāi)發(fā)緊鑼密鼓
根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，19個(gè)申報(bào)臨床的PD-1/PD-L1抗體，已經(jīng)有11個(gè)進(jìn)入臨床研究，共涉及10家藥企、11個(gè)PD-1/PD-L1抗體藥物、56項(xiàng)臨床研究。
從臨床研究情況來(lái)看，百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、信達(dá)生物均已經(jīng)開(kāi)展III期臨床，成為該領(lǐng)域的第一梯隊(duì)；譽(yù)衡藥業(yè)、百奧泰、嘉和生物、翰中生物、康寧杰瑞、基石藥業(yè)處于I期臨床研究階段。
（如需了解上表中抗體臨床試驗(yàn)階段和適應(yīng)癥等更詳細(xì)的信息，請(qǐng)聯(lián)系后臺(tái)。）
第一梯隊(duì)也有快慢之別，百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥的三期臨床已覆蓋肝癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌，二期臨床覆蓋范圍更廣。君實(shí)生物僅一項(xiàng)黑色素瘤三期臨床研究進(jìn)行中、信達(dá)生物則在進(jìn)行非小細(xì)胞肺癌的三期臨床研究。
從適應(yīng)癥選擇上看，研發(fā)整體上傾向于國(guó)內(nèi)發(fā)病率較高的癌種，如肝癌、肺癌、食管癌等。黑色素瘤是PD-1抗體國(guó)外獲批的首個(gè)適應(yīng)癥，但由于國(guó)內(nèi)發(fā)病率較低，針對(duì)該適應(yīng)癥的臨床研究并不多。值得注意的是，恒瑞醫(yī)藥大力推進(jìn)PD-1抗體與其小分子抗癌新藥阿帕替尼（商品名艾坦）的聯(lián)合治療，并力求攻克一些難治癌癥，如小細(xì)胞肺癌。信達(dá)生物此前根據(jù)霍奇金淋巴瘤二期臨床研究數(shù)據(jù)申報(bào)上市，成為首個(gè)申報(bào)上市的國(guó)產(chǎn)PD-1抗體。不過(guò)隨著藥審中心發(fā)布進(jìn)一步規(guī)范PD-1/PD-L1抗體的臨床研究基本要求后，信達(dá)生物已經(jīng)撤回上市申請(qǐng)。
四、走上國(guó)際舞臺(tái)
在國(guó)內(nèi)激烈競(jìng)爭(zhēng)的格局中，一些具有差異化特色的PD-1/PD-L1抗體已經(jīng)敲開(kāi)了FDA的大門(mén)，嘗試走向發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)?？祵幗苋?思路迪的KN035、百濟(jì)神州的BGB-A317、恒瑞的SHR-1316、復(fù)宏漢霖的HLX-10、麗珠單抗的LZM-009、君實(shí)生物的JS001和邁博斯的MSB2311等7款PD-1/PD-L1抗體已經(jīng)先后向FDA遞交新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)。
總結(jié)
近年來(lái)，國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1抗體研究異?；馃?，據(jù)估計(jì)，參與競(jìng)爭(zhēng)的藥企超過(guò)百家，申報(bào)臨床的接近20家。該領(lǐng)域已經(jīng)進(jìn)入全面競(jìng)爭(zhēng)的時(shí)代，產(chǎn)品差異化、適應(yīng)癥選擇、聯(lián)合治療、外部合作等成為差異化競(jìng)爭(zhēng)的戰(zhàn)略手段之一。例如，在技術(shù)上，百濟(jì)神州、康寧杰瑞、邁博斯通過(guò)不同技術(shù)平臺(tái)尋求產(chǎn)品差異化設(shè)計(jì)；在產(chǎn)品運(yùn)營(yíng)上，百濟(jì)神州與新基合作，完善國(guó)內(nèi)腫瘤產(chǎn)品線(xiàn)；恒瑞則依靠自身強(qiáng)大的腫瘤產(chǎn)品線(xiàn)，積極展開(kāi)聯(lián)合治療等。
PD-1/PD-L1的火熱，為無(wú)數(shù)腫瘤患者帶來(lái)新的治療選擇，為藥企帶來(lái)巨大機(jī)會(huì)的同時(shí)，也帶來(lái)巨大的挑戰(zhàn)。歐美在PD-1/PD-L1抗體領(lǐng)域走在前面，積累了許多經(jīng)驗(yàn)。如PD-L1伴隨診斷，PD-1抗體/CTLA4抗體、PD-1抗體/新型IL-2（NKTR-214）等聯(lián)合治療，劑型優(yōu)化如Opdivo兩周一次改為四周一次等嘗試，完善和拓展了PD-1/PD-L1抗體的應(yīng)用。國(guó)內(nèi)眾多PD-1/PD-L1抗體的陸續(xù)上市，將大幅降低價(jià)格，提高PD-1/PD-L1 抗體藥物的可及性。如今PD-1/PD-L1仍處于上市應(yīng)用的前夜，期待上述藥物能陸續(xù)上市造福患者。
Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape. J Tang A Shalabi V M Hubbard-Lucey. Annals of Oncology, Volume 29, Issue 1, 1 January 2018, Pages 84–91,
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