來源：中國實用內(nèi)科雜志（ID：zgsynkzz）
作者：吳婷，谷偉軍，母義明
作者單位：解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心
引用本文：吳婷，谷偉軍，母義明. Gitelman綜合征的遺傳和臨床研究進(jìn)展[J]. 中國實用內(nèi)科雜志, 2022, 42(5): 387-390.
摘要：Gitelman綜合征（Gitelman syndrome，GS）是一種常染色體隱性遺傳的腎小管病變，以低鉀代謝性堿中毒、低鎂血癥和低尿鈣為特征。除SLC12A3基因外，CLCNKB基因和HNF1B基因也可能與GS相關(guān)。GS主要發(fā)生在青春期或成年早期，也可以在兒童中發(fā)病，其臨床表現(xiàn)多不典型，受多種因素的影響，呈現(xiàn)出很強(qiáng)的異質(zhì)性。典型的GS患者可通過臨床表現(xiàn)和實驗室檢查來明確臨床診斷，但其最終確診則需要行基因檢測。文章總結(jié)了GS的致病基因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查以及診治的相關(guān)進(jìn)展，以期提高對GS及其并發(fā)癥的早期診斷和預(yù)防，改善GS患者的生活質(zhì)量。
關(guān)鍵詞：Gitelman綜合征；低鉀血癥；基因突變；表現(xiàn)型
Gitelman綜合征（Gitelman syndrome，GS），又名家族性低鉀低鎂血癥，是最常見的遺傳性腎小管病變，呈常染色體隱性遺傳，以低鉀代謝性堿中毒、低鎂血癥和低尿鈣為特征[1]。有研究表明，該病在歐洲人群的發(fā)病率為1/40000[2]，其在亞種人群中發(fā)病率更高，在日本的發(fā)病率達(dá)10.3/10000[3]。
大多數(shù)GS患者起病隱匿，病情輕微，表現(xiàn)為由慢性低鉀、低鎂所導(dǎo)致的乏力、搐搦、夜尿增多等癥狀，但也有合并室性心律失常、橫紋肌溶解、痛風(fēng)、胰島素抵抗等相關(guān)病例的報道[4-7]。GS患者的生活質(zhì)量遠(yuǎn)低于健康人群，因此對于該病的早期診斷和治療對于患者預(yù)后具有非常重要的意義[8]。
1996年，Simon等首次證明了SLC12A3基因為GS的致病基因，但越來越多的研究表明，GS還存在著其他的致病基因突變，如CLCNKB基因和HNF1B基因等，使對該病的基因診斷難度進(jìn)一步增加。
1.1 SLC12A3基因 SLC12A3基因位于染色體16q13，大小約55 kb，包括26個外顯子，在腎單位遠(yuǎn)曲小管頂部細(xì)胞膜中表達(dá)，編碼噻嗪類敏感的Na-Cl協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（sodium chloridel co-transporter，NCCT）。NCCT蛋白由1021個氨基酸殘基組成，包含12個跨膜結(jié)構(gòu)域，一個細(xì)胞內(nèi)N端結(jié)構(gòu)和一個疏水的C端結(jié)構(gòu)，而腎遠(yuǎn)曲小管主要負(fù)責(zé)重吸收腎中近5%~10%的NaCl。
將已報道的GS家系中突變的NCCT蛋白cDNA轉(zhuǎn)染至爪蟾卵母細(xì)胞發(fā)現(xiàn)突變的NCCT蛋白是無功能的[9-10]，進(jìn)一步證實了GS是由NCCT蛋白失活突變所致。
人類基因突變數(shù)據(jù)庫（the Human Gene Mutation Database，HGMD，http://www.hgmd.cf.ac.uk/）中共收錄492個突變與GS相關(guān)，這些突變至少可通過5種不同機(jī)制導(dǎo)致NCCT蛋白質(zhì)功能失活，包括影響蛋白質(zhì)的合成、修飾、插入細(xì)胞膜和內(nèi)在活性，并可加速其降解[11-12]。
NCCT蛋白功能缺陷可以導(dǎo)致腎單位遠(yuǎn)曲小管重吸收NaCl障礙，引起血容量減少，并可能激活血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），使醛固酮敏感的上皮鈉通道重吸收鈉離子增加，加大管腔負(fù)電勢，從而促進(jìn)了鉀離子和氫離子的分泌，導(dǎo)致低血鉀代謝性堿中毒。
與國外報道不同，D486N、T60M是我國人群中的最常見的突變位點[13-14]，與我科統(tǒng)計結(jié)果一致（D486N：28.2%，T60M：12.7%，未發(fā)表），表明SLC12A3基因的突變存在著種族差異。
1.2 CLCNKB基因 CLCNKB基因位于染色體1p36，包括19個外顯子，編碼電壓依賴性氯離子通道蛋白ClC-Kb，由687個氨基酸組成，包含12個跨膜結(jié)構(gòu)域[15]。ClC-Kb除了在髓袢升支粗段基底外側(cè)表達(dá)外，在遠(yuǎn)曲小管中也有一定的表達(dá)，主要介導(dǎo)Cl-從細(xì)胞排出進(jìn)入血液[16]。當(dāng)CLCNKB基因發(fā)生突變時，會使上皮細(xì)胞內(nèi)Cl-無法順利排出，破壞小管液-上皮細(xì)胞-血液的離子濃度梯度，進(jìn)而影響NCCT蛋白的功能。
既往研究表明，CLCNKB基因突變主要與Ⅲ型Bartter綜合征（Bartter's syndrome type Ⅲ）相關(guān)，以低鉀代謝性堿中毒、腎性失鹽、高腎素高醛固酮血癥和正常血壓為特點，表現(xiàn)為經(jīng)典型Bartter綜合征[17]。
但近來有研究表明，CLCNKB基因也與部分GS的發(fā)病相關(guān)。2010年Enriquez等[18]報道了1例具有典型GS的45歲中年女性SLC12A3基因無明顯異常，但CLCNKB基因出現(xiàn)p.A204T純合子突變。
有研究對448例臨床診斷為GS患者進(jìn)行了基因檢測，有3%的患者檢測到了CLCNKB突變[19]。CLCNKB基因突變的表型變異性與其他協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白如ClC-Ka和ClK對ClC-Kb的補償作用有關(guān)。
在某些情況下，ClC-Kb改變會影響Henle循環(huán)中的鈉轉(zhuǎn)運進(jìn)而表現(xiàn)為經(jīng)典型Bartter綜合征，在其他患者中，ClC-Kb改變會導(dǎo)致NCCT蛋白發(fā)生繼發(fā)性功能障礙，呈現(xiàn)出GS的表型[20-21]。
1.3 HNF1B基因 肝細(xì)胞核因子-1-β（Hepatocyte nuclear factor-1-beta，HNF1B）又稱轉(zhuǎn)錄因子-2（transcription factor-2，TCF2），是轉(zhuǎn)錄因子家族中含有同源結(jié)構(gòu)域的成員之一。HNF1B基因位于染色體17q22，包含9個外顯子，早期表達(dá)見于腎、肝、膽管、胸腺、生殖道、胰腺、肺和腸道[22]，其突變可導(dǎo)致常染色體顯性遺傳的腎小管間質(zhì)性腎病，除了囊性腎病外，臨床譜還包括腎畸形、糖尿病、生殖系統(tǒng)異常、外分泌胰腺功能不全和痛風(fēng)等[23]。
HNF1B基因突變是腎臟畸形最常見的遺傳原因，也與腎小管功能障礙有關(guān)，最顯著的表現(xiàn)為低鎂血癥。HNF1B相關(guān)的低鎂血癥與遠(yuǎn)曲小管中Na+-K+-ATP酶γ亞基的反式激活改變有關(guān)，后者調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞的離子運輸[24]。Ashton等[25]為明確大多數(shù)兒童腎小管病的致病突變，對來自384個家庭410例患者的37個基因同時進(jìn)行了測序，在1例臨床診斷為GS的患者中檢測到了HNF1B基因的雜合子缺失。
另有研究比較HNF1B基因突變組與未突變組的電解質(zhì)差異，結(jié)果顯示，隨著年齡的增長突變組中出現(xiàn)了GS樣小管病，呈現(xiàn)出低鎂、低鉀、低氯和代謝性堿中毒[26]。
GS主要發(fā)生在青春期或成年早期，也可以在兒童中發(fā)病，其臨床表現(xiàn)多不典型，受致病基因突變類型、位置、數(shù)目、以及年齡、性別等因素的影響，呈現(xiàn)出很強(qiáng)的異質(zhì)性。
2.1 臨床表現(xiàn) GS的臨床表現(xiàn)多樣，從無癥狀到嗜鹽、輕度疲勞、全身乏力、夜尿增多、肌無力或肌肉抽搐，以及嚴(yán)重癥狀，如手足搐搦、癱瘓、橫紋肌溶解或致命的心律失常。兒童患者也可合并生長激素缺乏，表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩、身材矮小等，但與Bartter綜合征相比一般病情較輕，其生長遲緩的確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚。重組人生長激素治療可明顯改善GS患者的生長速度，并可提高血清鎂水平。
成年發(fā)病的GS患者可出現(xiàn)軟骨鈣質(zhì)沉著癥，能累及多種關(guān)節(jié)，膝關(guān)節(jié)常見，與低鎂血癥導(dǎo)致焦磷酸鈣等晶體沉積在關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)而導(dǎo)致軟骨鈣化有關(guān)，補充鎂已被證明可以減少軟骨鈣質(zhì)沉著癥和關(guān)節(jié)疼痛的發(fā)作。GS患者也更容易出現(xiàn)糖代謝異常。
有研究表明，根據(jù)糖耐量試驗，大約14%的患者為糖尿病前期，而SLC12A3基因雜合子攜帶者為5%，健康非攜帶者為4%[7]。因此為了降低GS患者的糖尿病風(fēng)險，建議低糖飲食和預(yù)防體重增加。GS患者一般血壓正?；蚱?，但慢性容量衰竭可引起高腎素血癥和腎小球旁器增生，導(dǎo)致某些患者進(jìn)展為高血壓。此外，GS患者也可有甲狀腺功能障礙、癲癇、橫紋肌溶解或QT間期延長等并發(fā)癥。
2.2 實驗室檢查 典型的GS表現(xiàn)為低鉀代謝性堿中毒伴低鎂血癥和低尿鈣，其電解質(zhì)紊亂水平和致病基因、突變類型、年齡、性別等多種因素相關(guān)。血清鎂離子水平可影響臨床癥狀的嚴(yán)重程度，在GS患者的人群中，正常血鎂患者的比例約占8%~22%，可以認(rèn)為是GS的一種亞型[27]。
我科的71例患者中，14例（20%）患者無明顯低鎂血癥，4例（6%）患者無典型低尿鈣，1例患者尿鈣水平正常，但尿鈣/肌酐水平降低（尚未發(fā)表）。
Balavoine等[28]研究發(fā)現(xiàn)，含有2種基因突變的患者有更加嚴(yán)重的低鉀血癥，有超過90%的病例直立血漿腎素活性（PRA）>5 mmol/L，而在其中低尿鈣占83%，低鎂血癥僅占50%。
王芬等[14]研究發(fā)現(xiàn)，部分患者可表現(xiàn)為正常血鎂和尿鈣，初診時復(fù)合雜合組血鉀水平明顯高于多雜合組。我國1項包含67例GS患者的研究表明攜帶無義突變和移碼突變的患者與其他類型突變攜帶者相比在血、尿電解質(zhì)及pH值水平方面無明顯統(tǒng)計學(xué)差異[13]。
此外有研究表明，攜帶相同SLC12A3基因突變位點的同一家系及攜帶不同SLC12A3基因突變位點的不同家系男女患者的臨床表現(xiàn)存在異質(zhì)性，男性比女性有更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，因為女性性激素可以減輕NCCT的功能缺失[29]。受人群和樣本量的影響，對GS基因型和表型相關(guān)性的研究結(jié)果并不完全一致，具體基因是否會指導(dǎo)某種特定臨床表現(xiàn)還有待進(jìn)一步的分析研究。
GS的診斷
典型的GS患者可通過臨床表現(xiàn)和實驗室檢查來明確臨床診斷，但其最終確診則需要行基因檢測。由于GS患者的臨床表現(xiàn)多不典型，其診斷更多依賴于實驗室檢查。2017年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）發(fā)布了關(guān)于GS的診治專家共識，當(dāng)排除使用利尿劑、緩瀉劑等影響電解質(zhì)紊亂的藥物，臨床表現(xiàn)為由腎性失鉀、失鎂而導(dǎo)致的低鉀血癥、低鎂血癥，合并代謝性堿中毒、低尿鈣，同時伴有血壓水平正常或偏低時，應(yīng)高度懷疑GS的診斷[30]。
其中，低鎂血癥和低尿鈣是與其他引起低鉀血癥疾病進(jìn)行鑒別的要點。經(jīng)典型Bartter綜合征與Gitelman的臨床表現(xiàn)存在交叉，均有低血鉀、代謝性堿中毒且血壓不高，但其尿鈣排泄常表現(xiàn)為正常或增加，最大尿濃縮能力喪失，氯離子清除試驗（氫氯噻嗪試驗）有助于鑒別診斷。但GS患者的臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)出很強(qiáng)的異質(zhì)性，部分患者的血鎂和尿鈣水平正常，因此基因檢測對診斷GS至關(guān)重要，為GS的最終確診方法。
對于臨床疑診為GS的患者，若SLC12A3基因的檢測結(jié)果為陰性時，應(yīng)考慮對CLCNKB基因和HNF1B基因進(jìn)行篩查。
個體化終身口服補鉀和補鎂是GS患者的主要治療方法。在出現(xiàn)低鎂血癥的情況下，應(yīng)首先考慮補充鎂，因為鎂的補充會促進(jìn)鉀的補充，并減少手足搐搦和其他并發(fā)癥的風(fēng)險。有機(jī)鎂（門冬氨酸鉀鎂、檸檬酸鎂、乳酸鎂等）比無機(jī)鎂（氧化鎂、氫氧化鎂等）有更好的生物利用度，而氯化鎂可以補充尿液中氯化物的損失。
建議起始劑量為每日300 mg（12.24 mmol）鎂元素（兒童為5 mg/kg，即0.2 mmol/kg），補充應(yīng)分2~4次，最好隨餐服用[34]。若口服補鎂效果欠佳，出現(xiàn)急性手足搐搦、心律失常時，可考慮靜脈用藥，靜脈滴注20%氯化鎂（0.1 mmol/kg），每6 h重復(fù)1次[3]。GS患者的治療目標(biāo)為血鉀≥3.0 mmol/L，血鎂≥0.6 mmol/L。
對一些患者而言，大劑量補充鉀可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副反應(yīng)，包括胃潰瘍、嘔吐、腹瀉甚至更加嚴(yán)重的電解質(zhì)失衡，因此治療目標(biāo)應(yīng)根據(jù)患者的治療耐受性和癥狀負(fù)擔(dān)進(jìn)行個體化設(shè)定，重點是癥狀緩解而不是固定在嚴(yán)格的數(shù)字目標(biāo)上。若患者單純補鉀效果欠佳，可酌情考慮聯(lián)合應(yīng)用保鉀利尿劑（螺內(nèi)酯、依普利酮）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等藥物治療。
總之，GS是一種罕見的遺傳性腎小管疾病，基因型和表型異質(zhì)性明顯，臨床表現(xiàn)多不典型，存在著很大的漏診、誤診風(fēng)險。本文總結(jié)了GS的致病基因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查以及診治的相關(guān)進(jìn)展，以期提高對GS及其并發(fā)癥的早期診斷和預(yù)防，改善GS患者的生活質(zhì)量。
參考文獻(xiàn)（略）
實 至名歸
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