【1】Nat Cell Biol：重磅級成果！科學(xué)家解讀癌細(xì)胞如何“重寫”自身生物鐘得以存活？
doi：10.1038/s41556-017-0006-y
近日，來自南卡羅來納大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞能利用未折疊的蛋白反應(yīng)來改變生物鐘（晝夜節(jié)律）從而促進(jìn)更多腫瘤生長，相關(guān)研究結(jié)果刊登于國際雜志Nature Cell Biology上。
腫瘤為了生長和擴(kuò)散，癌細(xì)胞就必須制造比正常水平更多的核酸和蛋白質(zhì)，因此其就會不斷自我復(fù)制，然而在能增加蛋白質(zhì)合成的正常細(xì)胞和癌細(xì)胞中，一小部分蛋白質(zhì)并不會進(jìn)行合適地折疊，當(dāng)其發(fā)生時，細(xì)胞就會激活未折疊蛋白反應(yīng)（UPR，unfolded protein response），從而就能減緩新生蛋白的產(chǎn)生，同時一些錯誤折疊的蛋白也會重新進(jìn)行折疊，最終，錯誤折疊蛋白的積累就會產(chǎn)生毒性誘發(fā)細(xì)胞死亡；然而癌細(xì)胞必須學(xué)會如何利用未折疊蛋白反應(yīng)來減緩所需的蛋白合成，從而就能有效處理所積壓的蛋白質(zhì)，這或許就能幫助癌細(xì)胞在能殺滅正常細(xì)胞的環(huán)境下存活。
研究者J. Alan Diehl博士表示，通常我們能在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)這種適應(yīng)性的模式，腫瘤細(xì)胞所能干的事情就是利用細(xì)胞中已經(jīng)存在的特殊通路來作為優(yōu)勢。然而目前研究者并不清楚癌細(xì)胞如何利用未折疊蛋白反應(yīng)來影響晝夜節(jié)律，研究者發(fā)現(xiàn)，未折疊蛋白反應(yīng)和晝夜節(jié)律能夠聯(lián)系在一起來調(diào)節(jié)細(xì)胞時鐘，而且癌細(xì)胞也會利用未折疊蛋白反應(yīng)來操控細(xì)胞的晝夜節(jié)律，從而使得癌細(xì)胞在能對正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性的環(huán)境中存活。
【2】Nature：揭示飲酒如何導(dǎo)致DNA損傷和增加的癌癥風(fēng)險(xiǎn)
doi：10.1038/nature25154
在一項(xiàng)新的研究中，來自英國劍橋大學(xué)MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室和韋爾科姆基金會桑格研究所的研究人員證實(shí)了酒精如何導(dǎo)致干細(xì)胞中的DNA遭受損傷，這有助解釋為何飲酒會增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究結(jié)果于2018年1月3日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells”。
在此之前，很多探究酒精導(dǎo)致癌癥的確切機(jī)制的研究都是在細(xì)胞培養(yǎng)物中開展的。但是在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員以小鼠為實(shí)驗(yàn)對象證實(shí)了酒精暴露（alcohol exposure）如何導(dǎo)致永久性的遺傳損傷。
這些研究人員給小鼠喂食稀釋的酒精（化學(xué)上被稱為乙醇）。他們隨后通過開展染色體分析和DNA測序來研究乙醛（當(dāng)身體加工酒精時產(chǎn)生的一種有害的化學(xué)物）導(dǎo)致的遺傳損傷。
他們發(fā)現(xiàn)乙醛能夠讓造血干細(xì)胞中的DNA遭受斷裂和損傷，這會導(dǎo)致這些細(xì)胞發(fā)生染色體重排，從而永久性地改變它們的DNA序列。
理解干細(xì)胞中的DNA藍(lán)圖如何遭受損傷是比較重要的，這是因?yàn)楫?dāng)健康的干細(xì)胞發(fā)生故障時，它們能夠?qū)е掳┌Y。
【3】PNAS：重磅級成果！科學(xué)家有望開發(fā)出一種長效、低毒性的HIV藥物
DOI：10.1073/pnas.1717932115
日前，一項(xiàng)刊登在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的題為“From in silico hit to long-acting late-stage preclinical candidate to combat HIV-1 infection”的研究報(bào)告中，來自耶魯大學(xué)的研究人員成功檢測了一種化合物在抑制HIV，保護(hù)機(jī)體免疫細(xì)胞上的作用效果，同時這種藥物單一劑量使用時還能維持?jǐn)?shù)周的作用效果。
在動物實(shí)驗(yàn)中，這種化合物有望成為增強(qiáng)當(dāng)前HIV治療手段的候選藥物，同時其并不會增加毒性副作用。本文研究基于研究人員Karen S. Anderson其同事前期的研究成果，此前研究人員利用基于計(jì)算機(jī)和結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)方法開發(fā)出了一類新型化合物，其能有效靶向作用對HIV復(fù)制非常關(guān)鍵的蛋白質(zhì)；隨后研究人員對這類化合物進(jìn)行了優(yōu)化來增強(qiáng)其作用潛力、降低其毒性作用，并且改善藥物樣的特性，目的在于開發(fā)出新型潛在的臨床前候選藥物，通過聯(lián)合研究后，研究人員在移植了人類紅細(xì)胞且感染HIV的小鼠模型中成功檢測了這種候選藥物。
在人源化的小鼠中，這種化合物能夠?qū)崿F(xiàn)HIV療法治療的主要目標(biāo)，其能抑制病毒使其在患者血液中檢測不到，同時還能保護(hù)機(jī)體免疫細(xì)胞免于病毒感染，此外這種化合物還能同當(dāng)前已經(jīng)被批準(zhǔn)的HIV藥物聯(lián)合使用發(fā)揮作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，單一劑量的化合物所產(chǎn)生的保護(hù)性效應(yīng)或許能持續(xù)一個月，同時這種化合物可以用長效的納米粒子進(jìn)行運(yùn)輸。
【4】Cell：新型免疫療法增強(qiáng)人體殺死癌細(xì)胞的能力
doi：10.1016/j.cell.2017.12.026
很少有癌癥藥物比免疫治療藥物---利用免疫系統(tǒng)檢測和殺死癌細(xì)胞的藥物，它們的作用機(jī)制非常類似于免疫系統(tǒng)在遭受傳染性微生物感染之后的作用方式---更令人激動人心。但是這些免疫治療藥物僅對一些患者有益，但對絕大多數(shù)患者仍然是無效的。癌細(xì)胞非常狡猾，它們有很多讓它們自己免受免疫攻擊的方法。
如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國洛克菲勒大學(xué)的研究人員報(bào)道了一個避開癌癥的保護(hù)性屏障而使得免疫細(xì)胞更容易完成它們的工作的方法。這種方法著重關(guān)注被稱作骨髓衍生性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell， MDSC）的免疫細(xì)胞，并且似乎能夠破壞小鼠中的多種不同的癌癥類型。再者，來自這種治療方法的首個臨床試驗(yàn)的結(jié)果揭示出它有效地激活殺死癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果于2018年1月11日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“LXR/ApoE Activation Restricts Innate Immune Suppression in Cancer”。
論文資深作者、洛克菲勒大學(xué)資深主治醫(yī)師Sohail Tavazoie副教授說，“已知MDSC能夠阻止T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等其他類型的免疫細(xì)胞靶向癌癥。我們預(yù)測如果我們能找到一種殺死MDSC的方法，那么這將會導(dǎo)致有益的免疫反應(yīng)激活?！?/p>
【5】Nat Biomed Engin：在特殊益生菌的幫助下 每天吃西藍(lán)花就能有效預(yù)防癌癥
DOI：10.1038/s41551-017-0181-y
結(jié)直腸癌是世界上最常見的一種癌癥，尤其是發(fā)達(dá)國家；盡管早期結(jié)直腸癌啊患者的5年生存率相對較好，但結(jié)直腸癌一旦發(fā)展到晚期階段，患者的存活率往往相對較低，而且癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也會大大增加。為了解決這一問題，來自新加坡國立大學(xué)的科學(xué)家通過研究開發(fā)出了一種新方法，其能把細(xì)菌和蔬菜的混合物摻入到一種靶向系統(tǒng)中來尋找并殺滅結(jié)直腸癌細(xì)胞，相關(guān)研究刊登于國際雜志Nature Biomedical Engineering上。
這種癌癥靶向系統(tǒng)的核心就是腸道中一種無害的大腸桿菌的工程化形式，利用遺傳學(xué)技術(shù)，研究人員就能對將這種細(xì)菌改造成為益生菌，使其吸附到結(jié)直腸癌細(xì)胞表面并且分泌特殊酶類將十字花科蔬菜（諸如西藍(lán)花）中的物質(zhì)轉(zhuǎn)化成為潛在的抗癌制劑，這一想法就是為了讓附近的癌細(xì)胞都吸收這些抗癌物質(zhì)后死亡。正常的細(xì)胞則不會進(jìn)行上述轉(zhuǎn)換，當(dāng)然其也不會被毒素所影響，因此研究人員所開發(fā)的靶向系統(tǒng)就能有效殺滅結(jié)直腸癌細(xì)胞。
【6】Immunity：突破！科學(xué)家破譯IL-23十五年未解的秘密！揭示了自身免疫疾病的關(guān)鍵機(jī)理！
DOI：10.1016/j.immuni.2017.12.008
近日，一個由VIB-UGent炎癥研究中心Savvas Savvides教授領(lǐng)導(dǎo)的國際團(tuán)隊(duì)揭示了包括牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病在內(nèi)的自身免疫疾病和炎癥疾病的關(guān)鍵分子機(jī)制。通過聚焦于免疫調(diào)節(jié)因子IL-2，他們發(fā)現(xiàn)它的促炎活性強(qiáng)烈依賴于其受體IL-23R在結(jié)構(gòu)上激活它。這項(xiàng)研究成果于近日發(fā)表在Immunity上。
過去數(shù)十年間牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及炎性腸道疾病和多發(fā)性硬化等疾病越來越流行，據(jù)估計(jì)全世界有1.25億人受牛皮癬影響，另有1億人受風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的影響，此外盡管炎性腸道疾病跟種族有關(guān)，但是過去未受影響的地區(qū)的發(fā)病率近年來也是一路飆升。而細(xì)胞因子IL-23(一種特殊的免疫調(diào)節(jié)蛋白)在這些疾病中發(fā)揮著重要作用。因此IL-23已經(jīng)成為了治療這些疾病的焦點(diǎn)。
盡管15年前就發(fā)現(xiàn)了IL-23，但是它促炎活性背后的結(jié)構(gòu)和分子基礎(chǔ)一直不為人知。Savvids教授及其同事現(xiàn)在至少揭示了IL-23與其受體之一相互作用的方式。一般而言，細(xì)胞因子會激活受體。但是令人驚訝的是，目前的這個研究表明出現(xiàn)了相反的情況。
【7】Science：基因療法進(jìn)入成熟階段
doi：10.1126/science.aan4672
經(jīng)過三十年挫折的磨礪，基因療法（通過修改人的DNA來治療疾病的過程）不再是醫(yī)學(xué)上的未來事情，而是當(dāng)前臨床治療工具包的一部分。 2018年1月12日，發(fā)表在Science期刊上的一篇標(biāo)題為“Gene therapy comes of age”的論文深入地且及時地回顧了導(dǎo)致開發(fā)出幾種成功地治療嚴(yán)重疾病患者的基因療法的關(guān)鍵進(jìn)展。
美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國家心臟、肺部與血液研究所（NHLBI）血液部門高級研究員Cynthia E. Dunbar博士為這篇論文的共同通信作者。這篇論文也討論了新興的基因組編輯技術(shù)。根據(jù)Dunbar和她的同事們的說法，包括CRISPR/Cas9在內(nèi)的這些方法將為精準(zhǔn)地校正或改變個人基因組提供方法，這應(yīng)該會轉(zhuǎn)化為更加廣泛的和更加有效的基因療法。
基因療法旨在將遺傳物質(zhì)導(dǎo)入到細(xì)胞中來補(bǔ)償或校正異常的基因。舉例來說，如果一個發(fā)生突變的基因?qū)е聯(lián)p傷或促進(jìn)一種必需的蛋白消失，那么基因療法可能能夠引入這個基因的正常拷貝來恢復(fù)該蛋白的功能。
【8】Nat Med：重磅！精準(zhǔn)靶向氨基酸代謝，讓癌細(xì)胞餓到不能自理！
doi：10.1038/nm.4464
來自范德華大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（VUMC）的研究人員首次表明一種可以抑制谷氨酰胺攝取的小分子抑制劑可以使腫瘤細(xì)胞饑餓并阻止其生長。
他們的突破性發(fā)現(xiàn)于近日發(fā)表在Nature Medicine上，為開發(fā)靶向癌細(xì)胞代謝的顛覆性療法奠定了基礎(chǔ)。
“癌細(xì)胞呈現(xiàn)出獨(dú)特的代謝特性，使得我們可以從生物學(xué)上區(qū)分它們，”研究通訊作者、范德華分子探針中心的Charles Manning博士說道?！澳[瘤細(xì)胞獨(dú)特的代謝特點(diǎn)給我們帶來了很多使用化學(xué)、放射化學(xué)和分子影像開發(fā)新型診斷和治療方法的機(jī)會。”
谷氨酰胺是細(xì)胞多種功能必不可少的必需氨基酸，包括生物合成、細(xì)胞信號和保護(hù)免受氧化應(yīng)激傷害等。由于癌細(xì)胞比正常細(xì)胞分裂更快，因此它們需要更多的谷氨酰胺。
一個叫做ACST2的蛋白石是將谷氨酰胺運(yùn)輸?shù)桨┘?xì)胞內(nèi)的主要運(yùn)輸體。ACST2水平升高與多種癌癥預(yù)后較差有關(guān)系。而沉默癌細(xì)胞的ACST2可以產(chǎn)生顯著的抗癌效應(yīng)。
VUMC的研究團(tuán)隊(duì)更進(jìn)了一步：他們開發(fā)了首個針對谷氨酰胺運(yùn)輸體的強(qiáng)力小分子抑制劑：V-9302。通過V-9302抑制體外及小鼠模型中生長的腫瘤細(xì)胞表達(dá)ACST2可以顯著減緩癌細(xì)胞生長及增殖，增加氧化應(yīng)激損傷及癌細(xì)胞死亡。
【9】PNAS：震驚！從出生開始，男性就更容易掛！而女性更容易存活下來！
DOI：10.1073/pnas.1701535115
目前研究都表明女性比男性更長壽。而一項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)女嬰更可能在饑荒、流行病及其他不幸的情況下存活下來，因此這種優(yōu)勢可能很早就有了。
研究人員認(rèn)為盡管在嬰兒期性行為差異很小，但是女性在嬰兒期就有這個優(yōu)勢的事實(shí)表明生物學(xué)至少部分地決定了女性這種長壽這種優(yōu)勢。
“我們的結(jié)果為揭示生存期上的性別差異帶來了一些曙光。”該研究領(lǐng)導(dǎo)者南丹麥大學(xué)的Virginia Zarulli和杜克大學(xué)James Vaupel說道。
他們研究了250年來在惡性環(huán)境中去世、年齡小于20歲的人的數(shù)據(jù)，包括特立尼達(dá)拉島和美國18世紀(jì)初期的饑荒時期、瑞典、愛爾蘭和烏克蘭18、19、20世紀(jì)以及冰島18世紀(jì)麻疹流行時期的數(shù)據(jù)。
根據(jù)該研究結(jié)果， 盡管總死亡率很高，但是女性平均壽命仍然比男性長6個月-4年。
【10】NEJM：廣泛中和抗體組合使用有望治療HIV感染？
doi：10.1056/NEJMcibr1712494
HIV發(fā)生突變的能力一直是疫苗開發(fā)面臨的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。當(dāng)人體產(chǎn)生靶向HIV外膜蛋白的抗體時，這種蛋白會發(fā)生改變，這就阻止這些循環(huán)抗體中和它的能力。然而，近期的測試了三種廣泛中和抗體（broadly neutralizing antibodies，bnAb）多價組合的研究在HIV預(yù)防的動物模型中取得了有希望的結(jié)果。如今，來自美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的兩名研究人員在New England Journal of Medicine期刊上發(fā)表的一篇標(biāo)題為“Countering HIV — Three’s the Charm？”的論文中描述了bnAb在HIV預(yù)防、治療和治愈策略方面的潛力。
論文共同作者、北卡羅來納大學(xué)教堂山分校HIV治愈中心主任David Margolis博士說，“bnAb被認(rèn)為類似于指示牌---它們指出在未來通過誘導(dǎo)能夠阻止HIV感染的bnAb產(chǎn)生的HIV疫苗策略可能遵循的路徑。”
沒有單個bnAb能夠抵御HIV感染者中存在的所有HIV變體。然而，多種bnAb的組合使用提供了增加的效果。開發(fā)三特異性多價抗體（trispecific multivalent antibodies）意味著將每種抗體的最佳特性結(jié)合到能夠識別和中和單個bnAb不能識別的多種病毒的單個分子中。
